Faire la lumière sur ce qui détermine comment les cellules deviennent ce qu’elles sont censées être – nerfs, os, muscles, etc. – peuvent également aider les chercheurs à comprendre comment les maladies se développent lorsque ces programmes biologiques se décomposent. Désormais, les chercheurs de la Case Western Reserve University ont découvert un rôle synergique clé pour deux marqueurs épigénétiques – des molécules qui aident à dire aux gènes de s’activer et de désactiver – invoquées dans la programmation du destin des cellules. Surtout, la désactivation de ces deux marqueurs fait trop activer les gènes, perturbant le développement des cellules normales.
La recherche est publiée dans la revue Avancées scientifiques. Les résultats ont de l’importance pour comprendre les maladies neurodéveloppementales et peuvent indiquer une nouvelle cible pour traiter certains types de leucémie avec des médicaments déjà dans des essais cliniques pour traiter d’autres cancers.
« Personne n’a compris comment ces marqueurs fonctionnaient ensemble, et maintenant nous avons un mécanisme », a déclaré l’investigateur principal Kaixiang Cao, professeur adjoint de biochimie et de génétique et des sciences du génome à la Case Western Reserve School of Medicine et membre du Case Comprehensive Cancer Center. « Non seulement cela, mais nous pensons également qu’il pourrait y avoir un impact thérapeutique. »
Les mécanismes épigénétiques jouent un rôle central dans la régulation du destin des cellules pendant le développement normal et dans la maladie. Le déchiffrement de ces mécanismes met en lumière le développement de nouvelles thérapies pour traiter les syndromes de développement humain et le cancer.
Dans les cellules souches de l’organisme modèle, l’équipe de recherche a utilisé le génie génétique de pointe pour éliminer les enzymes responsables de l’ajout de marqueurs épigénétiques appelés méthylation H3K79 et triméthylation H3K36 – à un moment et ensemble. Ils ont découvert que l’élimination de l’une ou l’autre marque seule n’a provoqué que des changements mineurs, mais perdre les deux à la fois a envoyé une activité génique en surmultipliée et a bloqué la capacité des cellules à devenir des neurones.
« À notre grande surprise, lorsque nous avons retiré les marqueurs, nous avons constaté que les gènes étaient sur-activés », a déclaré Cheng Zeng, un étudiant diplômé de CWRU qui a contribué de manière significative à cette étude et a reçu son doctorat. en biochimie ce mois-ci de la faculté de médecine. « Lorsque les gens ont regardé ces marqueurs individuellement, il semblait qu’ils étaient impliqués dans l’activation des gènes, donc les supprimer était censé éteindre les gènes. C’était en fait le contraire. »
Bien que ces marqueurs soient impliqués dans des maladies neurodéveloppementales rares, ils sont plus répandus dans le cancer, a déclaré Cao, qui a cité la culture de recherche collaborative de Case Western Reserve et le soutien aux résultats prometteurs de l’équipe.
Dans la leucémie, un cancer du sang, des défauts de méthylation peut faire en sorte que les cellules souches sanguines ne se différencient pas correctement en globules rouges et blancs matures. L’étude a identifié une nouvelle stratégie de traitement potentielle: le blocage d’un partenariat protéique (YAP-TEAD) qui devient hyperactif en cas de manquante des deux marques de méthylation.
Dans une cohorte spécifique de patients portant une mauvaise réglementation dans les deux marques épigénétiques, CAO a déclaré que le traitement ciblant la voie de la feme-femette pourrait s’avérer un succès.
Les médicaments ciblant la voie de la feme YAP sont déjà en essais cliniques pour traiter d’autres types de cancers, comme le mésothéliome (un type de cancer qui affecte la muqueuse des poumons ou de l’abdomen). Ces médicaments n’étaient pas pris en compte auparavant pour le traitement de la leucémie ayant une méthylation anormale.
L’hypothèse devrait d’abord être testée dans des modèles cliniques de la maladie avant de passer à des essais humains.
Les collaborateurs de la recherche sont Fulai Jin, professeur en génétique et en sciences du génome à la faculté de médecine et co-leader du programme Cancer Genomics and Epigenomics au Case Comprehensive Cancer Center; CWRU Biochemistry Research Assistant Emmalee Cooke; et des chercheurs de l’Université Fudan à Shanghai.
