Les scientifiques ont développé un nouveau composé qui pourrait offrir une percée dans la lutte mondiale contre la tuberculose, la maladie infectieuse la plus meurtrière de l’histoire.
Une étude récemment publiée dans Nature Décrit le potentiel de traitement du nouveau composé connu sous le nom de CMX410. Le médicament cible uniquement une enzyme cruciale dans Mycobacterium tuberculosis, la bactérie responsable de la tuberculose. Surtout, ce composé s’est même révélé efficace contre les infections résistantes aux médicaments, qui sont courantes à l’échelle mondiale et posent un défi important pour contrôler la propagation et la progression de la maladie.
L’étude a été dirigée par James Sacchettini, Ph.D., la présidente de la Fondation Rodger J. Wolfe-Welch in Science, Texas A&M Agrife Research et professeur au Texas A&M College of Agriculture and Life Sciences Department of Biochimistry and Biophysics and College of Arts and Sciences Department of Chemistry. Il a été rejoint par Case McNamara, Ph.D., directeur principal des maladies infectieuses au Calibr-Skaggs Institute for Innovative Medicines, la Division de développement de médicaments à but non lucratif de la recherche Scripps dédiée à l’accélération des médicaments de nouvelle génération.
« Beaucoup de gens considèrent la tuberculose comme une maladie du passé », a déclaré Sacchettini. « Mais en réalité, cela reste un problème majeur de santé publique nécessitant une attention importante, une collaboration et une innovation à surmonter. »
Une façon plus intelligente de riposter
Le nouveau composé identifié par AgriLife Research et Calibr-Skaggs fonctionne en bloquant une enzyme cruciale, Polyketide synthase 13 ou PKS13, dont M. tuberculosis a besoin pour construire sa paroi cellulaire protectrice. Sans la fonctionnalité de cette protéine, les bactéries ne peuvent pas survivre pour provoquer une infection.
Depuis plus d’une décennie, les scientifiques ont reconnu cette protéine comme une cible de grande valeur dans la lutte contre la tuberculose. Pourtant, malgré son potentiel, les efforts de développement de médicaments ont échoué à plusieurs reprises – en grande partie parce que les composés doivent effacer une barre élevée à la fois pour la sécurité et les performances thérapeutiques.
Le mécanisme unique de CMX410 le rend très spécifique pour sa cible, ce qui se traduit par un profil de sécurité favorable. En incorporant un groupe chimique réactif qui forme une liaison irréversible avec un site critique sur PKS13, les chercheurs ont amélioré la sélectivité du composé, minimisant les effets hors cible potentiellement négatifs. Cette modification réduit également la probabilité d’émergence de résistance.
L’ajout de ce groupe chimique clé a été réalisé avec Click Chemistry, une méthode qui casse les molécules comme des pièces de puzzle. Click Chemistry a été développé par le co-auteur Barry Sharpless, Ph.D., professeur de chimie de WM Keck à Scripps Research et à deux fois lauréats du prix Nobel, et il a conduit au développement de vastes bibliothèques de composés chimiques.
« Cette technique représente un nouvel outil pour la conception de médicaments », a déclaré McNamara. « Nous nous attendons à voir ses utilisations se développer dans les années à venir pour aider à répondre aux problèmes de santé publique avec un besoin critique, y compris la tuberculose. »
Les premiers résultats s’avèrent sûrs et efficaces
L’équipe a commencé par enquêter sur une bibliothèque de composés partagés par le laboratoire Sharpless pour identifier les molécules qui pourraient inhiber la croissance bactérienne de M. tuberculosis.
Après une optimisation intensive pour améliorer la puissance des composés et d’autres propriétés pharmacologiques dirigée par les membres de l’équipe de tuberculosis de Calibr-Skaggs et les co-auteurs co-prises Baiyuan Yang, Ph.D., directeur associé de la chimie médicinale, et Paridhi Sukheja, Ph.D., chercheur de maladies infectieuses, CMX410 a été identifiée comme un prétendant solide.
Yang, qui a dirigé l’optimisation de la chimie, a déclaré que l’équipe avait exploré plus de 300 analogues pour identifier un composé avec le bon équilibre de puissance, de sélectivité et de sécurité. L’équipe a finalement testé CMX410 contre 66 souches de M. tuberculosis et a constaté qu’il fonctionnait à la fois sur des souches de laboratoire et multirésistantes collectées auprès de vrais patients.
« L’identification de cette nouvelle cible a été un moment passionnant », a déclaré Sukheja, qui a dirigé de nombreuses premières études montrant que CMX410 pourrait cibler un gène auparavant inexploré. « Il a ouvert un tout nouveau chemin à parcourir, en particulier contre les souches qui ont appris à échapper aux traitements existants. »
Dans d’autres expériences précoces, les chercheurs ont déterminé que le CMX410 pourrait être combiné en toute sécurité avec d’autres antibiotiques de tuberculose. Il s’agissait d’un facteur particulièrement important pour cette maladie, car les schémas de traitement nécessitent que plusieurs médicaments soient pris ensemble pendant des mois à la fois.
Les chercheurs n’ont trouvé aucun effet indésirable dans leurs tests initiaux dans les modèles animaux, même au niveau maximal de dose. Et parce que CMX410 est très spécifique à sa protéine cible, ils le considèrent comme peu susceptible de perturber d’autres bactéries bénéfiques ou de provoquer des déséquilibres de microbiome plus larges, un effet secondaire commun des antibiotiques conventionnels.
Progresser vers de meilleurs traitements
L’ajout d’un groupe chimique spécialisé qui permet à CMX410 de se lier irréversiblement à sa cible rend le composé extrêmement sélectif. Ces types d’inhibiteurs restent une classe de médicaments passionnants et sous-explorés, et des recherches supplémentaires seront nécessaires pour confirmer leur sécurité pour l’homme.
Néanmoins, la précision, le mécanisme unique, le bon profil de sécurité et d’autres caractéristiques clés font de CMX410 un candidat prometteur pour le traitement de la tuberculose.
« Ces premiers résultats sont très encourageants », a déclaré Inna Krieger, Ph.D., chercheur principal dans le laboratoire de Sacchettini et co-première auteur de l’étude. «Les antibiotiques ciblant la paroi cellulaire sont depuis longtemps une pierre angulaire du traitement de la tuberculose. Cependant, après des décennies d’utilisation généralisée, leur efficacité est en train de décrocher en raison de la montée des souches résistantes aux médicaments.
« Nous travaillons à découvrir de nouveaux médicaments qui perturbent les processus biologiques essentiels et à identifier des combinaisons optimales avec des médicaments existants pour permettre des schémas de traitement plus courts, plus sûrs et plus efficaces. Grâce à ces efforts, nous espérons aider à rapprocher le monde d’un avenir sans tuberculose. »
