La fibrose pulmonaire, également connue en termes techniques sous le nom de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), est une maladie rare mais potentiellement mortelle. Il provoque une cicatrisation du tissu conjonctif entre les tissus fonctionnels des poumons, entraînant un essoufflement croissant. Les traitements actuels peuvent ralentir la progression de la fibrose, mais ne peuvent pas la guérir. L’espérance de vie moyenne après le diagnostic n’est que de quatre à six ans. De nouvelles thérapies sont donc nécessaires de toute urgence.
Une équipe de recherche dirigée par le professeur Christian Bär, chef de groupe de recherche à l’Institut des stratégies de thérapie moléculaire et translationnelle de la faculté de médecine de Hanovre (MHH), et son collègue le Dr Shambhabi Chatterjee, s’est tournée vers l’intérieur des cellules, ou plus précisément vers les télomères. Ce sont des capuchons protecteurs aux extrémités des chromosomes, porteurs de notre information génétique.
À chaque division cellulaire, les télomères se raccourcissent un peu jusqu’à atteindre une longueur critique et les gènes qu’ils protègent pourraient être endommagés. Ensuite, la cellule cesse de se diviser et les tissus vieillissent.
Chez les personnes atteintes de fibrose pulmonaire, ce processus se produit souvent plus rapidement que la normale. Les chercheurs voient donc une approche thérapeutique prometteuse dans l’enzyme télomérase, qui protège les télomères des dommages et du raccourcissement lors de la division cellulaire.
Dans une étude, ils ont augmenté l’activité de la télomérase dans les cellules pulmonaires humaines et les tissus pulmonaires, réduisant ainsi considérablement le vieillissement cellulaire et le développement de la fibrose.
Les résultats ont été publiés dans la revue Cellule vieillissante. L’auteur principal est le Dr Jia Li Ye.
Facteur de risque : télomères raccourcis
Le professeur Bär et le Dr Chatterjee étudient depuis longtemps le rôle de la télomérase dans les maladies. Ils ont découvert que l’administration de télomérase à des modèles murins prolonge considérablement la durée de vie, même des animaux adultes et âgés, et a un effet protecteur sur le cœur même après une crise cardiaque.
Ils ont maintenant étudié comment cette approche thérapeutique pourrait agir sur les poumons. En effet, l’un des facteurs de risque de la FPI est le raccourcissement prématuré des télomères dans les poumons. La télomérase, ou plus précisément sa sous-unité appelée télomérase transcriptase inverse (TERT), qui allonge les télomères au cours du développement embryonnaire, joue ici un rôle crucial.
Étant donné que TERT est généralement désactivé chez l’homme adulte, cette enzyme ne peut pas protéger les extrémités des chromosomes et donc également l’ADN. Les chercheurs ont maintenant étudié si un excès de télomérase généré de manière biomédicale pourrait avoir un effet positif sur la longueur des télomères et donc sur la maladie.
Coupes pulmonaires de précision à partir de tissu fibreux
Pour ce faire, ils ont introduit l’ARN messager (ARNm) contenant le modèle TERT dans les cellules du tissu conjonctif du poumon humain. « Nous avons pu voir que notre ARNm fonctionnait et que les cellules lisaient et mettaient en œuvre le plan », explique le professeur Bär.
« La télomérase a été activée, les biomarqueurs du vieillissement ont diminué et les télomères des chromosomes ont été à nouveau allongés. » Dans les cultures cellulaires contenant des cellules précurseurs pulmonaires, les cellules ont également produit du TERT pour l’activation de la télomérase. L’approche thérapeutique a même fonctionné dans les tissus humains atteints de fibrose pulmonaire.
En collaboration avec l’Institut Fraunhofer de toxicologie et de médecine expérimentale ITEM, des coupes pulmonaires de précision spéciales (PCLS) ont été produites à partir de matériel de patient retiré chirurgicalement et traitées avec de l’ARNm TERT.
« Ici aussi, les marqueurs du vieillissement et de la fibrose se sont considérablement améliorés », explique le Dr Chatterjee. « De plus, les marqueurs d’inflammation ont diminué, ce qui signifie que notre ARNm TERT fonctionne et que la structure de l’ARNm elle-même n’a pas déclenché de réponse immunitaire nocive. »
L’ARN modifié trompe le système immunitaire
Ceci a été réalisé parce que les chercheurs ont inséré le modèle TERT dans un ARNm modifié (modRNA). Contrairement à l’ARNm normalement présent dans l’organisme, celui-ci est très légèrement altéré. Cela lui permet d’être introduit clandestinement dans l’organisme sans l’alerter et sans provoquer de réactions inflammatoires. En effet, notre système immunitaire reconnaît l’ARN étranger et l’empêche d’entrer et d’être converti, par exemple pour se défendre contre les virus.
La technologie ModRNA a déjà été utilisée avec succès pendant la pandémie de coronavirus pour développer le vaccin contre la COVID-19. L’un des avantages du processus est que ce composant étranger pénètre dans les cellules mais pas dans le noyau cellulaire et ne reste dans l’organisme que quelques jours.
« Cela rend la technologie beaucoup plus sûre que les thérapies géniques conventionnelles, dans lesquelles les gènes sont introduits directement dans le corps et y restent en permanence », note le professeur Bär.
L’ARN circulaire élargit la fenêtre thérapeutique
Cependant, sa courte durée de conservation signifie également que le plan introduit ne peut être mis en œuvre que pendant une courte période. Afin d’élargir davantage la fenêtre thérapeutique, les chercheurs ont à nouveau modifié l’ARNm et ont fermé le brin d’ARN en anneau.
« Cet ARN circulaire ne peut pas être détruit aussi rapidement par les enzymes de dégradation », explique le Dr Chatterjee. La dégradation ralentie garantit qu’il y a plus de télomérase dans les cellules que l’ARN linéaire, ce qui la rend plus efficace.
« Selon nos résultats, la thérapie TERT constitue une approche prometteuse pour améliorer la santé des cellules pulmonaires et ralentir, voire inverser le développement de la fibrose », explique le professeur Bär. Conditionné dans des nanoparticules lipidiques, l’ARN thérapeutique pourrait à terme être simplement inhalé.
