La fente labiale et la fente palatine sont parmi les malformations congénitales les plus courantes, survenant dans environ une sur 1050 naissances aux États-Unis. Ces défauts, qui apparaissent lorsque les tissus qui forment la lèvre ou le toit de la bouche ne se joignent pas complètement, seraient causés par un mélange de facteurs génétiques et environnementaux.
Dans une nouvelle étude, les biologistes du MIT ont découvert comment une variante génétique trouvée souvent chez les personnes atteintes de malformations faciales conduit au développement de la fente labiale et de la fente palatine.
Eliezer Calo, professeur agrégé de biologie au MIT, est l’auteur principal du journal, qui apparaît dans le American Journal of Human Genetics.
Leurs résultats suggèrent que la variante diminue l’approvisionnement par les cellules en ARN de transfert, une molécule qui est critique pour assembler les protéines. Lorsque cela se produit, les cellules du visage embryonnaires sont incapables de fusionner pour former la lèvre et le toit de la bouche.
« Jusqu’à présent, personne n’avait établi le lien que nous avons établi. Ce gène particulier était connu pour faire partie du complexe impliqué dans l’épissage de l’ARN de transfert, mais il n’était pas clair qu’il jouait un rôle tel crucial pour ce processus et pour le développement du visage. Sans le gène, connu sous le nom de DDX1, certains transfert ne peuvent pas apporter plus de produits aminés aux ribosomes. dit Michaela Barusel, chercheur du MIT et auteur principal de l’étude.
Variantes génétiques
La fente lèvre et la fente palatine, également appelée fentes orofaciales, peuvent être causées par des mutations génétiques, mais dans de nombreux cas, il n’y a pas de cause génétique connue.
« Le mécanisme de développement de ces fentes orofaciales n’est pas clair, principalement parce qu’ils sont connus pour être affectés par les facteurs génétiques et environnementaux », explique Calo. « Essayer de déterminer ce qui pourrait être affecté a été très difficile dans ce contexte. »
Pour découvrir des facteurs génétiques qui influencent une maladie particulière, les scientifiques effectuent souvent des études d’association à l’échelle du génome (GWAS), qui peuvent révéler des variantes qui se trouvent plus souvent chez les personnes qui ont une maladie particulière que chez les personnes qui ne le font pas.
Pour les fentes orofaciales, certaines des variantes génétiques qui se sont régulièrement présentées dans GWAS semblaient être dans une région d’ADN qui ne code pas pour les protéines. Dans cette étude, l’équipe du MIT a décidé de comprendre comment les variantes de cette région pourraient influencer le développement de malformations faciales.
Leurs études ont révélé que ces variantes sont situées dans une région d’activateur appelée E2P24.2. Les amplificateurs sont des segments d’ADN qui interagissent avec les gènes codant pour les protéines, aidant à les activer en se liant à des facteurs de transcription qui activent l’expression des gènes.
Les chercheurs ont constaté que cette région est à proximité de trois gènes, ce qui suggère qu’elle peut contrôler l’expression de ces gènes. L’un de ces gènes avait déjà été exclu comme contribuant à des malformations faciales, et un autre s’était déjà démontré qu’il avait un lien. Dans cette étude, les chercheurs se sont concentrés sur le troisième gène, connu sous le nom de DDX1.
Il s’est avéré que DDX1 est nécessaire pour l’épissage de molécules d’ARN de transfert (ARNt), qui jouent un rôle essentiel dans la synthèse des protéines. Chaque molécule d’ARN de transfert transporte un acide aminé spécifique vers le ribosome – une structure cellulaire qui joint les acides aminés ensemble pour former des protéines, sur la base des instructions transportées par l’ARN messager.
Bien qu’il y ait environ 400 ARNt différents dans le génome humain, seule une fraction de ces ARNt nécessite d’épissage, et ce sont les ARNt les plus affectés par la perte de DDX1.
Ces ARNt transportent quatre acides aminés différents, et les chercheurs ont émis l’hypothèse que ces quatre acides aminés peuvent être particulièrement abondants dans les protéines que les cellules embryonnaires qui forment le visage doivent se développer correctement.
Lorsque les ribosomes ont besoin de l’un de ces quatre acides aminés, mais aucun d’entre eux n’est disponible, le ribosome peut calmer et la protéine n’est pas fabriquée.
Les chercheurs explorent maintenant quelles protéines pourraient être les plus affectées par la perte de ces acides aminés. Ils prévoient également d’étudier ce qui se passe à l’intérieur des cellules lorsque les ribosomes calent, dans l’espoir d’identifier un signal de stress qui pourrait potentiellement être bloqué et aider les cellules à survivre.
TRNA dysfonctionnel
Bien qu’il s’agisse de la première étude à relier l’ARNt aux malformations craniofaciales, des études antérieures ont montré que les mutations qui altèrent la formation de ribosomes peuvent également conduire à des défauts similaires. Des études ont également montré que les perturbations de la synthèse de l’ARNt – entraînées par des mutations dans les enzymes qui attachent les acides aminés à l’ARNt, ou dans les protéines impliquées dans une étape antérieure dans l’épissage d’ARNt – peuvent conduire à des troubles neurodéveloppementaux.
« Il a été démontré que les défauts d’autres composants de la voie de l’ARNt sont associés à une maladie neurodéveloppementale », explique Calo.
« Un parallèle intéressant entre ces deux est que les cellules qui forment le visage viennent du même endroit que les cellules qui forment les neurones, il semble donc que ces cellules particulières soient très sensibles aux défauts d’ARNt. »
Les chercheurs espèrent maintenant explorer si les facteurs environnementaux liés aux malformations congénitales orofaciales influencent également la fonction de l’ARNt. Certains de leurs travaux préliminaires ont révélé que le stress oxydatif – une accumulation de radicaux libres nocifs – peut entraîner une fragmentation des molécules d’ARNt.
Le stress oxydatif peut se produire dans les cellules embryonnaires lors de l’exposition à l’éthanol, comme dans le syndrome d’alcool fœtal, ou si la mère développe le diabète gestationnel.
« Je pense que cela vaut la peine de rechercher des mutations qui pourraient provoquer cela du côté génétique des choses, mais aussi, à l’avenir, nous élargirons cela à quels facteurs environnementaux ont les mêmes effets sur la fonction de l’ARNt, puis voyons quelles précautions pourraient être en mesure d’empêcher tout effet sur les ARNt », dit Bartusel.
