Une étude publiée dans Science révèle un mécanisme cellulaire impliqué dans la transmission des mutations génétiques. L’étude souligne également un traitement potentiel qui pourrait réduire le risque de naissance de bébés atteints de maladies mitochondriales graves et incurables.
Selon les conclusions du groupe, la transmission de ces altérations implique un processus qui bloque l’élimination des mitochondries mutantes tout en augmentant leur nombre dans les cellules. Ceci explique comment ces variantes « échappent » à la sélection et peuvent provoquer des maladies à l’avenir.
Les mitochondries sont la principale source d’énergie de toutes les cellules et possèdent leur propre ADN. Peu de temps après la fécondation, l’embryon dispose d’un système de « contrôle qualité » qui élimine les mitochondries « défectueuses », un processus appelé mitophagie. Au cours de ce processus, la protéine ubiquitine agit comme un marqueur qui dirige les molécules altérées vers la destruction.
La mitophagie maintient l’harmonie entre l’ADN mitochondrial (ADNmt) et l’ADN nucléaire, garantissant ainsi la compatibilité entre les deux. Cependant, comme l’ADNmt mute à un rythme environ 15 fois supérieur à celui du génome nucléaire, cela pose un défi à leur relation symbiotique.
L’enzyme USP30 (protéase 30 spécifique de l’ubiquitine) agit sur l’ubiquitine en la bloquant et en empêchant le « marquage », ce qui réduit l’élimination. Les déséquilibres de l’USP30 ont été associés à plusieurs maladies, notamment les maladies mitochondriales et neurodégénératives. Une grande accumulation de mutations entraîne une incompatibilité, provoquant un dysfonctionnement mitochondrial et des effets négatifs sur la santé. Ce processus est bien documenté dans la littérature scientifique.
Cependant, il existe des mutations plus bénignes qui provoquent également des maladies mais passent inaperçues et ne sont pas éliminées par les cellules. Ce mécanisme complexe est mal compris.
Les résultats
Les chercheurs ont maintenant démontré in vivo que les cellules répondent aux mutations de l’ADNmt en désactivant l’effet marqueur de l’ubiquitine au lieu d’activer de nouvelles voies biosynthétiques.
En utilisant des souris, les scientifiques ont découvert que les mutations ne sont pas perçues dans les premiers jours après la fécondation car l’USP30 est suractivé, ce qui empêche l’ubiquitine de marquer l’ADN mitochondrial défectueux et de bloquer son élimination. Cela se traduit par une augmentation de la masse mitochondriale et du génome, ce qui permet la transmission de mutations pouvant provoquer des maladies.
Dans l’étude, le groupe a démontré qu’empêcher l’USP30 d’agir avec le composé inhibiteur 39 (CMPD39) crée une « fenêtre d’élimination » pour l’ADN mitochondrial modifié peu de temps après la fécondation. Durant cette période, l’embryon élimine naturellement les mitochondries paternelles. Contrairement à l’ADN nucléaire, où les enfants héritent pour moitié de chaque parent, l’ADNmt est transmis uniquement par la mère.
Dans l’étude, les scientifiques ont proposé deux possibilités : traiter les embryons précoces après une fécondation in vitro pour réduire le nombre de cellules présentant une charge mutationnelle élevée avant l’implantation et cibler l’USP30 de manière thérapeutique pour traiter ou prévenir les maladies héréditaires rares qui touchent environ une personne sur huit mille.
« Les maladies mitochondriales peuvent provoquer des handicaps dévastateurs et même empêcher certaines familles d’avoir des enfants. Le Royaume-Uni a approuvé une nouvelle forme de fécondation in vitro qui peut empêcher leur transmission, mais à part cela, nous n’avons aucun moyen de prévenir ces maladies, et il existe peu de traitements disponibles », a déclaré Patrick Chinnery, professeur de neurologie à l’Université de Cambridge et auteur correspondant de l’article.
« Notre découverte ouvre la voie à un nouveau traitement médicamenteux qui pourrait contribuer à stopper ces maladies à l’avenir, permettant ainsi aux familles d’avoir des enfants en bonne santé. »
Récemment, une équipe de chercheurs de l’Université de Newcastle a réalisé avec succès une technique innovante de fécondation in vitro impliquant le remplacement de l’ADN mitochondrial mutant de la mère par des mitochondries provenant de donneurs sains. Le traitement s’appelait thérapie de remplacement mitochondrial. Huit bébés – quatre garçons et quatre filles – sont nés et pourraient être protégés des maladies mitochondriales. Les résultats ont été publiés dans Le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre.
« Nous savons que cette technique de remplacement mitochondrial est controversée et n’a été approuvée, pour l’instant, qu’en Angleterre et en Australie. Grâce à nos recherches, nous montrons qu’il existe d’autres possibilités, principalement pharmacologiques, pour traiter l’embryon et prévenir la transmission de ce type de maladies », ajoute Marcos Roberto Chiaratti, professeur au Département de génétique et évolution de l’Université fédérale de São Carlos. (UFSCar) et le seul auteur brésilien de l’article publié dans Science.
Quels sont-ils?
Les maladies mitochondriales sont des troubles métaboliques héréditaires qui affectent la fonction mitochondriale, entraînant potentiellement des dommages aux organes vitaux tels que le cerveau et le cœur. Les plus courants comprennent la neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL), le syndrome de Leigh et le MELAS (encéphalopathie mitochondriale, acidose lactique et épisodes de type accident vasculaire cérébral).
Selon les cellules affectées, les symptômes peuvent aller de problèmes de croissance et de retards de développement cognitif à une faiblesse musculaire, des douleurs, une perte de vision et/ou d’audition et des convulsions.
Bien qu’il n’existe pas de traitement spécifique pour ces maladies, des médicaments sont parfois utilisés pour contrôler les symptômes. Le diagnostic est souvent complexe et nécessite une analyse détaillée des données cliniques du patient, ainsi que d’autres types de tests, tels que des biopsies musculaires, des analyses biochimiques et des tests génétiques et moléculaires.
