Dans une quête pour développer de nouveaux médicaments antiviraux pour Covid-19 et d’autres maladies, une collaboration dirigée par des scientifiques du Wertheim UF Scripps Institute a identifié un nouveau médicament potentiel contre le virus qui provoque Covid-19.
Dans le processus, l’équipe a conçu une nouvelle plate-forme puissante pour trouver des médicaments pour lutter contre de nombreux types de maladies infectieuses.
Écriture dans le Journal de l’American Chemical Societyles scientifiques ont expliqué qu’ils avaient commencé par rechercher des « poches médicamenteuses » dans les structures stables du matériel génétique viral. Comme les trous de clés, ces poches offrent aux espaces prometteurs d’intervenir avec un médicament précis. L’équipe a ensuite utilisé des méthodes systématiques de chimie, de calcul et de découverte de médicaments robotiques pour trouver et parfaits composés capables de fonctionner comme les clés.
Leur composé raffiné et optimisé, surnommé le composé 6, a conduit les protéines virales SARS-CoV-2 à me porter mal, de malfabriquer, et finalement être détruite et éliminée par les cellules, dans les tests de laboratoire. Notamment, leur travail pourrait également bénéficier à d’autres maladies virales, a déclaré Matthew D. Disney, Ph.D., professeur d’institut et président du département de chimie du Herbert Wertheim UF Scripps Institute for Biomedical Innovation & Technology.
« La méthode que nous avons développée peut être appliquée à un certain nombre de virus basés sur l’ARN qui charge la société et ont des options de traitement limitées, notamment la grippe, le norovirus, le MERS, le Marburg, Ebola, Zika et plus encore », a déclaré Disney. « Nous avons déjà commencé à travailler sur plusieurs d’entre eux. »
Les collaborateurs de Disney comprenaient Arnab Chatterjee, Ph.D., vice-président directeur de la chimie médicinale au Skaggs-Calibr Institute for Innovative Medicines, à Lajolla, en Californie, et à Sumit Chanda, Ph.D., qui a dirigé le Center for Antiviral Medicines & Pandemic Préparation à Scripps Research, en faisant partie de la médecine de la médecine nationale.
« Cette plate-forme représente une façon transformatrice de penser à la découverte de médicaments », a déclaré Chatterjee. « Il nous a donné une feuille de route non seulement pour concevoir des antiviraux pour les coronavirus, mais aussi pour étendre rapidement cette stratégie à d’autres cibles d’ARN à haute priorité à travers les maladies infectieuses et au-delà. »
Les co-auteurs étaient Sandra Kovachka, Ph.D., et Amirhossein Taghavi, Ph.D., du Wertheim UF Scripps Institute, et Jielei Wang, un étudiant diplômé de Disney’s Lab.
Le virus SARS-COV-2 est si minuscule qu’il en faudrait 1 000 bordés de bout en bout pour égaler la largeur des cheveux humains typiques. Pourtant, son génome en forme de chaîne emballe les instructions qui inturent les cellules infectées en fabriquant 27 protéines.
L’un d’eux, un mécanisme appelé élément de décalage de cadre, permet une utilisation efficace de l’immobilier viral serré. Le Frameshifter ressemble à un levier et fonctionne un peu comme l’embrayage d’un moteur ou le dérailleur d’un vélo à 10 vitesses. Il provoque une pause des machines de construction de protéines de la cellule lors de la lecture du génome du virus. Il oblige ensuite les machines à déplacer leur point de départ de la construction des protéines, ordonnant ainsi à la cellule d’assembler une toute nouvelle protéine pour la réplication virale.
Disney a estimé que cet élément de décalage de cadre, conservé à travers les nombreuses variantes de SARS-COV-2, servirait de cible idéale pour un médicament axé sur l’ARN.
Jusqu’à récemment, les structures d’ARN ont été considérées par les scientifiques comme des cibles médicamenteuses particulièrement difficiles. Le groupe de Disney se concentre depuis longtemps sur la recherche de structures d’ARN qui sont facilement pharmacables, ainsi que les technologies et les bibliothèques composées pour atteindre cet objectif, leur permettant de progresser rapidement.
Dans le nouvel article, l’équipe de Disney a utilisé à la fois des approches informatiques et expérimentales pour trouver les bonnes sondes chimiques qui permettraient à l’équipe de cartographier les poches et les mutations de liaison de l’élément Frameshift. Ces méthodes comprenaient une disney inventée appelée Chem-Clip (réticulation chimique et isolement par traction), utile pour cartographier les poches de liaison aux médicaments.
Une analyse et une expérimentation plus approfondies ont révélé qu’un composé connu, la mirafloxacine, a interféré avec l’assemblage de l’élément Frameshift, mais pas de manière optimale. La découverte de composés robotiques à haut débit a révélé huit échafaudages chimiques apparentés qui pourraient se lier aux structures cartographiées de la même manière. Leur activité antivirale a été confirmée par des expériences sur des cellules vivantes infectées par le SARS-COV-2. Ils ont constaté que le composé 6 avait l’impact optimal. À l’avance, l’équipe développe des stratégies pour stimuler la puissance et l’efficacité du composé 6.
Le plus gratifiant de cette collaboration, a déclaré Disney, c’est que l’équipe a montré comment l’expertise et les technologies de mélange ont systématiquement produit une nouvelle façon puissante d’attaquer les maladies virales qui ont l’ARN comme base génétique.
« Cette stratégie offre un moyen dirigé et impartial de concevoir rationnellement les médicaments antiviraux de petite molécule antiviraux », a déclaré Disney, qui dirige le centre d’excellence de l’Institut, ARN: de la biologie à la découverte de médicaments. « En liant une expertise en biologie structurelle profonde avec les capacités de découverte de médicaments, nous accélérons le chemin de la biologie de l’ARN de base aux médicaments potentiels. »
Chanda, dont l’équipe a effectué les tests basés sur les cellules, a déclaré que ce projet a également démontré le travail rapide et à fort impact accompli au cours des trois premières années du programme antiviral de découverte de médicaments antiviraux pour le programme de préoccupation pandémique (AVIDD) du NIH.
« Ce travail illustre exactement ce que Avidd a été conçu pour faire des stratégies innovantes qui élargissent l’arsenal antiviral », a déclaré Chanda. « En montrant que l’ARN peut être systématiquement ciblé avec des molécules de type médicament, l’équipe a ouvert des portes pour les médicaments contre de nombreux virus, pas seulement SARS-CoV-2. »
