Une nouvelle méthode génomique a permis à plusieurs personnes atteintes de maladies rares de recevoir des diagnostics auparavant inaccessibles en identifiant des changements génétiques structurels complexes qui sont souvent manqués par les tests standards.
Des chercheurs du Wellcome Sanger Institute, de Genomics England, du Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust et leurs collaborateurs ont analysé l’ADN de 13 700 parents et enfants du projet 100 000 Genomes. Ils ont découvert que bon nombre de ces changements génétiques, connus sous le nom de variantes structurelles, perturbent directement les gènes impliqués dans le développement de l’enfant.
Publié le 3 novembre dans Communications naturellescette étude a révélé qu’une variante structurelle sur huit était complexe, impliquant souvent de multiples changements, et qu’elle était deux fois plus susceptible d’être manquée par les tests cliniques actuels.
Les chercheurs ont développé un nouveau pipeline qui leur permet de trouver ces variantes structurelles et ont pu les classer en plusieurs sous-types en fonction de l’impact du changement sur un patient. Bien que certains patients aient reçu un diagnostic initial, ces informations ont fourni des informations plus approfondies qui n’auraient pas été possibles auparavant.
L’équipe espère que cette méthode pourra potentiellement contribuer à améliorer le diagnostic et la gestion des maladies rares à l’avenir.
Actuellement, les tests de diagnostic pour les maladies rares se concentrent principalement sur l’identification de modifications génétiques uniques, c’est-à-dire des altérations affectant un seul des éléments constitutifs de l’ADN à une position spécifique.
Les variantes structurelles sont des changements génomiques qui se produisent lorsqu’une certaine quantité d’un gène, plus de 50 éléments constitutifs, est réorganisée ou supprimée. Lorsqu’ils se produisent dans les ovules ou les spermatozoïdes, ils peuvent entraîner des problèmes de santé s’ils surviennent dans les gènes impliqués dans le développement.
Ces variantes se produisent spontanément, et lorsque ce réarrangement se produit à plusieurs endroits du génome, on parle de variante structurelle complexe. Toutes les variantes structurelles sont difficiles et complexes à analyser, car les méthodes de tests génomiques actuelles examinent de courtes sections d’ADN à la fois, et l’observation des changements structurels nécessite de tester une plus grande partie du génome.
Assembler ces courtes sections peut être difficile et nécessite une grande quantité de connaissances techniques, car il n’est pas toujours clair où elles vont, et des erreurs peuvent conduire à de fausses informations sur les gènes concernés.
Dans cette nouvelle étude, l’équipe de l’Institut Sanger et ses collaborateurs ont construit un pipeline robuste pour surmonter ces difficultés et identifié 1 870 variantes structurelles dans 13 700 génomes de familles. Ils ont découvert que les réarrangements structurels jouent un rôle clé dans le développement de multiples problèmes de santé, notamment les problèmes neurologiques, squelettiques, cutanés et neurodéveloppementaux, ainsi que ceux qui ont un impact sur le fonctionnement des reins.
L’équipe a pu fournir un diagnostic actualisé pour 145 enfants atteints de maladies rares en identifiant les variantes structurelles, apportant ainsi des réponses à leurs familles. Environ 60 de ces patients présentent des variantes difficiles à détecter avec d’autres types de tests génétiques.
Les chercheurs ont également remarqué que le type de réarrangement structurel avait un impact sur l’évolution des problèmes de santé. Grâce à leur analyse, ils ont pu classer neuf types différents de variantes structurelles et montrer leur impact fonctionnel chez les patients.
Une enquête plus approfondie sur ces catégories pourrait aider les experts à mieux comprendre le développement de différentes conditions. À l’avenir, ces connaissances pourraient aider à la gestion des problèmes de santé. Par exemple, en comprenant comment une variante fait progresser une maladie, il pourrait être possible de surveiller plus étroitement les patients pour une intervention précoce ou de développer de nouvelles façons de traiter ou de prévenir les symptômes.
« Cette nouvelle méthode, qui nous permet d’identifier et d’analyser des variantes structurelles complexes, ouvre de nouvelles possibilités pour la compréhension et éventuellement la gestion des problèmes de santé. Nous avons montré qu’il ne s’agit pas seulement de trouver une délétion ou une duplication dans le génome, mais aussi de savoir comment de tels changements se produisent ensemble, ce qui n’était pas possible de voir auparavant.
« Notre solide pipeline nous permet d’examiner le génome d’assez près pour commencer à dresser un tableau plus clair pour les chercheurs, les cliniciens et les patients », a déclaré le Dr Hyunchul Jung du Wellcome Sanger Institute et premier auteur de l’étude.
