Une percée médicale pourrait entraîner le premier traitement des maladies rares mais graves dans lesquelles les défauts génétiques perturbent la production d’énergie cellulaire. Les chercheurs de l’Université de Göteborg ont identifié une molécule qui aide davantage de mitochondries à fonctionner correctement.
Les maladies mitochondriales causées par les mutations Polg varient en gravité. Chez les jeunes enfants, ces maladies peuvent entraîner rapidement des lésions cérébrales et des problèmes hépatiques potentiellement mortels, tandis que d’autres souffrent de faiblesse musculaire, d’épilepsie et de défaillance des organes plus tard dans l’enfance. Les mutations Polg ont récemment reçu l’attention des médias lorsque le prince Frederik de Nassau au Luxembourg est décédé en mars 2025 à seulement 22 ans.
Le gène Polg régule la production de gamma de l’ADN polymérase, une enzyme qui copie l’ADN mitochondrial. Sans cela, les mitochondries ne peuvent pas fonctionner normalement et, par conséquent, ne parviennent pas à fournir de l’énergie à la cellule.
Maria Falkenberg et Claes Gustafsson, professeurs de la Sahlgrenska Academy de l’Université de Gothenburg, ont dirigé le travail derrière l’étude publiée dans la revue Nature.
« Nous démontrons que la molécule PZL-A peut restaurer la fonction de l’ADN polymérase gamma muté et améliorer la synthèse de l’ADN mitochondrial dans les cellules des patients. Cela améliore la capacité des mitochondries à fournir de l’énergie à la cellule », explique Falkenberg, professeur de sciences du laboratoire biomédical.
« Il s’agit d’une percée comme pour la première fois, nous pouvons démontrer qu’une petite molécule peut aider à améliorer la fonction de l’ADN polymérase défectueuse. Nos résultats ouvrent la voie à une toute nouvelle stratégie de traitement », explique Gustafsson, professeur de chimie médicale.
Du laboratoire au médicament
Plus de 20 ans de recherche fondamentale ont conduit à la découverte de PZL-A. La molécule a été identifiée à la suite de l’analyse de centaines de composés chimiques en collaboration avec Pretzel Therapeutics, où un autre des auteurs principaux de l’étude, le vice-président de la chimie Simon Giroux, a dirigé le développement chimique de la molécule. Jusqu’à présent, la molécule a été étudiée dans des cellules de patients ainsi que dans des modèles animaux.
Sebastian Valenzuela, un doctorant à la Sahlgrenska Academy, a analysé la structure de la molécule, y compris au moyen de la microscopie cryo-électronique.
« Nous démontrons exactement où la molécule se lie, entre deux chaînes distinctes de l’enzyme. Le site de liaison est extrêmement spécifique, ce qui nous aide à comprendre comment fonctionne l’enzyme et comment nous pouvons l’influencer », explique Sebastian Valenzuela, premier auteur de l’étude.
Pretzel Therapeutics se lancera bientôt dans des études de phase I avec une version raffinée de la molécule afin de tester sa sécurité sur des volontaires sains.
Étant donné qu’un manque d’ADN mitochondrial est également observé dans d’autres maladies mitochondriales, liées à l’âge et neurodégénératives, des substances similaires à PZL-A peuvent gagner une utilisation thérapeutique plus large. Pretzel Therapeutics fait partie du cluster Life Science de la région de Gothenburg, avec ses opérations suédoises menées à GoCo Health Innovation City et son siège social situé à Waltham, Massachusetts, juste à l’extérieur de Boston.
