La consommation excessive d’alcool peut perturber les capacités de régénération uniques du foie en piégeant les cellules dans les limbes entre leurs états fonctionnels et régénératifs, même après qu’un patient a cessé de boire, des chercheurs de l’Université de l’Illinois Urbana-Champaign et des collaborateurs de l’Université Duke et du Chan Zuckerberg Biohub Chicago décrivent dans une nouvelle étude.
Cet état intermédiaire est le résultat de l’inflammation perturbant la façon dont l’ARN est épissé pendant le processus de fabrication des protéines, ont révélé les chercheurs, fournissant aux scientifiques de nouvelles voies de traitement pour explorer la maladie mortelle. Les chercheurs ont publié leurs résultats dans la revue Communications de la nature.
Le foie a une capacité remarquable à se régénérer après des dommages ou un retrait partiel. Cependant, il perd cette capacité chez les patients atteints d’une maladie hépatique associée à l’alcool – la principale cause de mortalité liée au foie dans le monde, entraînant environ 3 millions de morts par an.
« Nous savions que le foie cesse de fonctionner et cesse de se régénérer chez les patients atteints d’hépatite et de cirrhose liées à l’alcool, même lorsqu’un patient a interrompu la consommation d’alcool, mais nous ne savions pas pourquoi », a déclaré U. of I. Biochemistry School of Medicine, le professeur Anna Mana Diehl. « La seule option de traitement de la vie réelle une fois qu’un patient atteint le stade d’insuffisance hépatique dans ces maladies est la transplantation. Mais si nous comprenons pourquoi ces foies échouaient, nous pourrions peut-être intervenir. »
Les laboratoires Kalsotra et Diehl ont étudié les fondements moléculaires et cellulaires de la régénération hépatique. Au cours des cinq dernières années, ils ont constaté que pour se régénérer, les cellules hépatiques reprograment leur expression génique pour revenir aux cellules progénitrices de type fœtal, multiplier puis inverser le processus pour redevenir des cellules fonctionnant matures. Armé de ces connaissances, le groupe s’est tourné vers la question de savoir comment ces mécanismes ont été perturbés dans la maladie hépatique associée à l’alcool.
Les chercheurs ont comparé des échantillons de foies en bonne santé et des échantillons de foies avec une hépatite ou une cirrhose associée à l’alcool obtenue auprès de l’hôpital universitaire de Johns Hopkins.
La première chose que les chercheurs ont remarqué dans les foies malades était que, bien que les cellules endommagées aient commencé le processus de retour à l’état régénératif, ils n’ont pas terminé le processus et sont restés à la place dans les limbes de transition.
« Ce ne sont ni des cellules adultes fonctionnelles ni des cellules progénitrices prolifératives. Comme ils ne fonctionnent pas, plus de pression s’appuie sur les cellules restantes. Ils essaient donc de se régénérer, et ils se retrouvent dans cet État quasi-Progénitrice improductif, et c’est ce qui cause l’insuffisance hépatique », a déclaré U. de I. Student Ullas Ullas.
Pour déterminer pourquoi les cellules étaient coincées dans cet état, l’équipe a étudié les protéines qui étaient faites par les cellules du foie et, à leur tour, les molécules d’ARN portant les instructions pour les protéines de l’ADN à la machinerie de construction de protéines de la cellule.
Alors que la plupart des études se concentrent uniquement sur les quantités totales d’ARN ou de protéines dans une cellule, l’équipe de Kalsotra a utilisé une technologie de séquençage d’ARN profonde et des analyses de calcul pour zoomer sur l’épissage des fragments d’ARN, une étape clé pour coudre différentes parties d’instructions génétiques pour fabriquer des protéines.
« En comparant les échantillons, nous avons vu que l’ARN s’était largement malppiré dans une maladie hépatique liée à l’alcool, sur des milliers de gènes, et cela affectait les principales fonctions des protéines », a déclaré Kalsotra, qui est également affilié au Carl R. Weese Institute for Genomic Biology de l’Illinois.
Les chercheurs ont trouvé un conducteur possible de l’ARN à l’apspiration: les cellules hépatiques endommagées par l’alcool avaient une carence de la protéine ESRP2, qui se lie à l’ARN pour la faire épiller correctement.
« Les protéines fonctionnent à un endroit très spécifique dans la cellule, et qui est dirigée par des séquences au sein de la protéine qui emmènent la protéine à cet endroit particulier. Nous avons constaté que, dans de nombreux cas, la séquence qui dicte où la protéine se localise dans une cellule était missé. C’est pourquoi il était important que nous ayons fait les multiples analyses que nous avons faites », a déclaré Kalsotra, également membre du Chan Zuckerberg Biohub Chicago.
« Il y avait la même quantité d’ARN et de protéines, mais la protéine n’était pas au bon endroit pour fonctionner. En raison de la faussesplicité, les protéines clés nécessaires à la régénération du foie productive se sont retrouvées coincées dans le cytoplasme, lorsqu’ils devaient être dans le noyau. »
Pour vérifier que la carence en ESRP2 était un coupable probable, les chercheurs ont étudié les souris sans le gène qui produit ESRP2. Ils ont montré des lésions hépatiques et des échecs de régénération similaires à ceux observés chez les patients atteints d’hépatite avancée liée à l’alcool.
Mais pourquoi ESRP2 a-t-il manqué les cellules hépatiques des patients atteints d’hépatite liée à l’alcool? Lors de l’étude, les chercheurs ont constaté que le foie soutient les cellules et les cellules immunitaires, attirées par le tissu hépatique endommagées par le traitement de l’alcool, a libéré des quantités élevées de facteurs inflammatoires et de croissance. Ces facteurs suppriment la production et l’activité ESRP2.
Pour vérifier cette constatation, les chercheurs ont traité les cultures de cellules hépatiques avec une molécule qui inhibe le récepteur pour l’un des facteurs favorisant l’inflammation. Les niveaux d’ESRP2 ont récupéré et l’activité d’épissage a été corrigée, pointant vers la voie comme une cible de traitement possible.
« J’espère que ces résultats deviendront un rampe de lancement pour de futures études cliniques. Nous pouvons utiliser ces ARN missages comme marqueurs de diagnostic ou développer des traitements qui peuvent limiter l’inflammation. Et si nous pouvons corriger les défauts d’épissage, alors nous pouvons peut-être améliorer la récupération et restaurer les foie endommagée », a déclaré Kalsotra.
