Les chercheurs de l’hôpital pour les enfants malades (SickKids) ont découvert une nouvelle cible thérapeutique prometteuse pour le syndrome de Barth, une condition génétique rare sans remède actuelle.
Le syndrome de Barth est une condition génétique liée à l’X affectant environ 500 personnes dans le monde, dont la plupart sont des hommes. L’état rare provoque une faiblesse musculaire, des infections fréquentes et une cardiomyopathie. Bien que les transplantations cardiaques puissent gérer les symptômes cardiaques, de nombreux enfants atteints du syndrome de Barth ne vivent pas après la petite enfance.
La recherche, publiée dans Natureétait un effort international impliquant des collaborations universitaires et de l’industrie, et a révélé que le blocage d’un gène nouvellement décrit appelé ABHD18 peut restaurer la santé mitochondriale et améliorer la fonction cardiaque dans les modèles précliniques du syndrome de Barth. La découverte offre un chemin potentiel vers les thérapies ciblées pour cette condition rare.
« Le but de tant de gènes reste inconnu, mais c’est exactement pourquoi la recherche génomique est un outil si puissant pour faire progresser la santé des enfants précis », explique le Dr Jason Moffat, responsable de l’étude, scientifique principal et chef de programme du programme de biologie génétique et génome.
« Maintenant, nous savons que ABHD18 joue un rôle essentiel dans le développement de mitochondries saines, nous pouvons explorer de nouvelles thérapies pour le syndrome de Barth et potentiellement d’autres conditions cardiaques. »
Un gène caché avec un grand impact
Le syndrome de Barth est causé par des changements dans un gène appelé Tafazzin, qui fournit des instructions pour faire une protéine appelée Tafazzin. Le tafazzin est essentiel à la fonction saine des mitochondries, qui sont responsables de la production d’énergie, en modifiant un type spécial de graisse appelé cardiolipine.
Lorsque le gène de la tafazzine ne fonctionne pas correctement, comme chez les enfants atteints du syndrome de Barth, le corps produit moins de cardiolipine et bien plus un lipide nocif appelé monolysocardiolipine (MLCL) dans les tissus. Cette accumulation de MLCL perturbe la fonction et la structure des mitochondries, ce qui rend plus difficile la génération de l’énergie dont les cellules doivent fonctionner normalement. En conséquence, les enfants peuvent développer de graves problèmes cardiaques.
Pour mieux comprendre cette voie, le Dr Sanna Masud, un ancien doctorat. Le candidat du laboratoire Moffat a mené un écran génétique pour identifier les gènes qui interagissent avec Tafazzin et identifié ABHD18.
« ABHD18 était initialement un gène non caractérisé et n’avait aucune fonction décrite. Après un certain nombre d’expériences et avec l’aide de collaborateurs, nous avons découvert qu’ABHD18 code un régulateur clé du métabolisme CL », explique Masud.
Les petites molécules bloquent ABHD18 et restaurent la santé cardiaque
Les chercheurs ont constaté que l’ABHD18 agit comme un gène de suppression qui affecte la voie impliquée dans la production de cardiolipine. Un gène de suppression est un gène qui peut réduire ou contrecarrer les effets d’un autre gène lorsque ce gène ne fonctionne pas correctement. Bien que la fixation de tafazzin soit directement complexe, le blocage de ce gène de suppression offre un moyen de contourner le problème et d’améliorer la fonction mitochondriale.
« Plutôt que d’essayer de réparer directement le gène Tafazzin défectueux, nous nous sommes concentrés sur ce gène secondaire qui amplifie les dégâts lorsque Tafazzin est manquant », explique Moffat.
« En désactivant ABHD18, nous avons également pu inverser les effets de la carence en Tafazzin dans un modèle préclinique. C’est l’un des exemples les plus frappants d’un modificateur de la maladie que cette équipe de recherche ait jamais vue », explique le Dr Vincent Blomen, co-droit de l’étude et directeur sr. des sciences de la découverte de Scenic Biotech.
En bloquant ABHD18 avec un médicament à petite molécule appelé ABD646, ils ont pu réduire les niveaux de MLCL dans plusieurs modèles précliniques du syndrome de Barth. En utilisant un modèle de poisson zèbre développé par le laboratoire du Dr Ian Scott au SickKids Zebrafish Genetics and Disease Model Core Facility et les cellules dérivées du patient fournies par le Dr Sema Mital, l’équipe a observé une amélioration de la santé mitochondriale et de la fonction cardiaque.
« ABHD18 nous donne une voie directe pour corriger le problème sous-jacent de cette condition rare et peut donner un réel espoir aux patients et aux familles », explique Moffat. « Il s’agit d’un parfait exemple de la façon dont la recherche peut éclairer les nouvelles thérapies et prendre soin de certaines des conditions les plus rares. »
