Des découvertes scientifiques majeures peuvent résulter de simples décisions: disons, en regardant simplement où pratiquement personne d’autre ne l’a fait. Ce fut le cas d’Ines Ibañez-Tallon, professeur agrégé de recherche au Laboratoire de biologie moléculaire de l’Université Rockefeller, qui, au cours de la dernière décennie, a révélé comment une petite région sous-étudiée du cerveau joue un rôle démesuré dans la dépendance et la toxicomanie – des travaux qui ont déclenché une recherche de nouveaux médicaments qui peuvent aider les personnes à battre les dépendances chimiques.
Connu sous le nom de Habenula, cette étroite bande de matière grise et blanche – si petite est considérée comme une microstructure – est un ancien morceau du cerveau, apparaissant pour la première fois en vertébrés il y a environ 360 millions d’années.
En creusant profondément dans ce petit nœud, Ibañez-Tallon a découvert un centre de commandement extrêmement complexe et très connecté – celui qui fait partie du capteur finement réglé et une partie du standard rapide, détectant et envoyant des signaux chimiques à d’autres régions cérébrales, y compris celles qui produisent du plaisir et des neurotonines modulatrices telles que la dopamine, l’acétylcholine, la sérotonine et le norepinine.
Elle a également documenté que l’habenula aide à réguler les états émotionnels et les comportements cognitifs, notamment la motivation, la déception, la dépression et le stress.
En plus d’identifier une cible médicamenteuse potentielle qui pourrait traiter directement la dépendance aux opioïdes, ses idées indiquent également comment les comportements positifs pourraient stimuler les réponses de récompense saines. Elle répond aux questions sur la façon dont elle a mis cette région du cerveau peu connue en lumière.
Comment avez-vous d’abord lié l’habenula à la dépendance?
Initialement, j’étudiais les récepteurs nicotiniques, qui – comme vous pouvez le dire à partir du nom – acquitter des signaux chimiques provenant de sources de nicotine comme le tabac, mais leur travail principal est de médier les réponses à l’acétylcholine, qui est impliquée dans différentes fonctions essentielles, y compris la mémoire et l’attention.
À cette époque, des études à l’échelle du génome ont révélé qu’environ 37% des personnes d’origine européenne – et une prévalence plus faible dans d’autres populations – des variantes spécifiques de la gueule dans les gènes des récepteurs nicotiniques, et que ces personnes ont eu du temps particulièrement difficile à arrêter de fumer. Mais personne ne savait pourquoi.
Donc, mon équipe a mis ces gènes mutés chez la souris, et ils ont commencé à vraiment boire de la nicotine. Pour étudier cela, nous avons utilisé une technique que nous avons développée qui utilise ce que nous appelons les toxines attachées, qui peuvent transformer les interrupteurs dans les circuits neuronaux en activité ou désactivé.
La manipulation des circuits nous a conduits au problème: une sous-unité de récepteur nicotinique muté appelé Alpha Five (α5) située dans une région connectée à l’habenula appelée noyau interpeluculaire (IPN). C’était une découverte intrigante, nous avons donc commencé à plonger plus profondément dans la structure, les circuits et la dynamique moléculaire de l’habenula.
Plus tard, nous avons découvert qu’il avait également une très forte concentration de récepteurs opioïdes.
La concentration élevée de récepteurs nicotiniques et opioïdes dans l’habenula est-il la racine du problème?
Cela en fait partie, mais l’emplacement de l’habenula est également essentiel. Il se trouve dans l’épithalamus, qui est juste au-dessus du thalamus. Cette région est connue pour lier ensemble le cerveau antérieur, le tronc cérébral et le cerveau postérieur.
Ainsi, l’habenula est comme une antenne bien positionnée recevant des signaux très rapides du système nerveux central qu’il envoie ensuite à des parties connectées du cerveau, qui répondent avec une aversion ou une récompense médiée par des neurotransmetteurs spécifiques.
Ce que nous pensons que cela s’ajoute, c’est que le circuit habénulaire fournit un mécanisme d’apprentissage très basique qui permet une adaptation rapide aux comportements.
Ainsi, par exemple, la première fois que vous avez une cigarette, votre corps a une réaction aversive. Vous devenez nauséeux, vos poumons brûlent, mais en même temps, la nicotine active une voie neuronale dans l’habenula, qui provoque la libération de différents neurotransmetteurs – l’acétylcholine, ce qui vous fait vous sentir alerte; La dopamine, qui ressemble à une récompense; et la sérotonine, qui est un antidépresseur.
Alors maintenant, vous vous sentez alerte et concentré, mais aussi calme et détendu. Cette aversion physique initiale a été transformée en récompense pour le cerveau. C’est pourquoi c’est si difficile d’arrêter.
Les récepteurs opioïdes fonctionnent légèrement différemment. Parce qu’ils sont associés au traitement de la douleur, ils suppriment d’abord l’activation de la voie neuronale plutôt que de le stimuler. Mais cela change avec la deuxième consommation d’un opioïde comme l’oxycodone ou le fentanyl. Ensuite, l’habenula envoie des messages à l’IPN, ce qui conduit à la libération inhibée de neurotransmetteurs qui signaleraient qu’un changement s’est produit.
Sans rétroaction négative de l’IPN à l’habenula, la consommation d’opioïdes dégénère et conduit à une augmentation des mécanismes d’apport et d’adaptation.
Pouvons-nous utiliser ces informations sur l’habenula Aide à arrêter la dépendance chimique?
C’est notre espoir. Pendant de nombreuses années, j’ai collaboré à Habenula Research avec Paul Kenny à l’École de médecine de l’ICAHN du mont Sinaï, et il y a environ dix ans, nous avons découvert un récepteur appelé GPR151. Nous pensons qu’il a beaucoup de potentiel comme objectif de médicament.
C’est un récepteur orphelin, ce qui signifie que nous ne savons pas actuellement avec quoi il est censé se lier. Mais nos recherches ont montré que si nous le supprimons des souris, ils sont moins sensibles aux opioïdes et à la nicotine. L’inconvénient est qu’ils prennent plus de médicament car ils y ont moins de sensibilité.
Ils recherchent leur high manquant.
Exactement.
Alors, comment GPR151 pourrait-il atténuer ce problème?
GPR151 est situé par les synapses des neurones Habenula qui libèrent des neurotransmetteurs aux neurones postsynaptiques dans l’IPN. Nous sommes donc à la recherche d’un ligand – une molécule GPR151 peut se lier. Nous pourrions utiliser ce ligand pour moduler la sensibilité aux opioïdes afin que les gens se sentent rassasiés par une quantité beaucoup plus faible du médicament. Ils cesseraient de chercher leur high manquant.
Cette approche réduirait-elle l’apport d’opioïdes, ou la finrait-elle complètement?
Nous espérons que c’est une première étape pour arrêter complètement. La douleur du retrait est si intense, beaucoup de gens trouvent qu’il est tout simplement trop difficile de passer à travers, donc c’est alors qu’ils sont les plus susceptibles de rechuter. Et parce que l’habenula a appris de l’expérience antérieure, l’utilisation de la substance addictive leur donnera un soulagement instantané en raison de la libération des neurotransmetteurs. C’est cette boucle de rétroaction que nous voulons perturber.
Ce qui est également attrayant dans cette approche, c’est à quel point nous pouvons être précis. Les récepteurs opioïdes se trouvent dans tout le corps et ont une gamme de fonctions, mais GPR151 est principalement exprimé dans l’habenula. Cela signifie que nous pourrions le réguler sans avoir d’impact sur les autres récepteurs.
Comment va votre recherche de ce ligand manquant?
Au cours des quatre dernières années, nous avons été soutenus par une subvention substantielle du NIH pour mettre fin à l’initiative à long terme de la dépendance, ou guérir. Une équipe de NIH nous aide à projeter des dizaines de milliers de médicaments potentiels. Nous avons déjà évalué un million de composés chimiques et de produits naturels.
Jusqu’à présent, nous l’avons réduit à sept chimiotypes. L’équipe Heal et Ted Kamenecka à Scripps Florida synthétisent une centaine d’analogues de ces chimiotypes sélectionnés pour améliorer l’activité et la stabilité. À partir de ceux-ci, les composés les plus efficaces sont identifiés par des tests cellulaires et évalués en outre à l’aide d’échantillons de tissus cérébraux de souris.
La prochaine phase consistera à explorer la pharmacodynamique in vivo – ce qui signifie que nous examinerions comment le médicament affecte le corps. Et puis finalement, avec l’approbation de la FDA, il pourrait aller sur le marché.
Plus tôt, vous avez dit que l’habenula fournit une boucle d’apprentissage de base pour s’adapter rapidement aux comportements. Vos conclusions ont-elles des implications au-delà de la dépendance?
Absolument. Nous commençons tout juste à comprendre l’énorme impact de cette petite structure. Par exemple, nous savons maintenant que cela contribue à réglementer vos états de motivation. D’une manière générale, l’habenula évalue une contribution à un niveau très rapide et très élémentaire et vous apprend quelque chose pour la prochaine rencontre avec elle.
L’habenula est activée par la déception – ou un anti-récompense – lorsque vous ne recevez pas la récompense que vous attendiez. Ainsi, si vous obtenez auparavant un signal anti-récompense de quelque chose, l’habenula est prêt à vous alerter à nouveau en modifiant les niveaux de sérotonine, de dopamine, d’acétylcholine, etc.
Nous constatons que cela est vrai non seulement en ce qui concerne la dépendance chimique mais aussi sur les actions quotidiennes. Si vous n’obtenez pas ce que vous espériez – que ce soit le rôle principal dans une pièce ou un certain hit d’un coup de fentanyl – vous vous décevez. Maintenant, l’habenula supprimera activement la surtension des neurotransmetteurs que vous attendez. Trouver le bon équilibre entre être déçu et être récompensé nous apprend à naviguer dans le monde.
Cela signifie-t-il que vous pouvez également augmenter la réponse de récompense de l’habenula à travers des comportements positifs, comme l’exercice?
Nous examinons en fait cela en ce moment, car il est bien connu que l’exercice peut induire la libération de neurotransmetteurs comme la dopamine. Nous essayons de comprendre comment l’habenula pourrait être impliqué en étudiant des souris qui ont une mutation dans le récepteur GPR151 – la même que nous explorons pour freiner la dépendance.
Ces souris n’aiment pas courir, ce qui, à un niveau de survie, est un gros problème, car la première réponse d’une souris à un prédateur est de fuir. Peut-être que GPR151 permet une sensation de récompense du mouvement qui renforce le comportement de course, et la perte de fonction de ce récepteur désactive ce sentiment.
L’habenula a également été liée à la dépression. Quelle est la connexion?
Il est possible que l’habenula reprenne des changements comportementaux ou chimiques – à la fois courants dans la dépression – et les partage avec son réseau, mais nous avons également découvert un ensemble de neurones uniques de rythme dans l’habenula qui pourraient être impliqués. Ces cellules gardent indépendamment un battement régulier, tout comme le cœur, mais ils peuvent être affectés par les entrées du corps.
La stimulation du cerveau profond de l’habenula a été essayée comme traitement pour la dépression chronique et résistante au traitement, et il semble fonctionner, bien que son utilisation soit encore très limitée. Il est possible qu’il redémarre le système, un peu comme le fait de l’électrochock. En fait, une approche similaire a été utilisée pour corriger les problèmes de contrôle des moteurs chez les personnes atteintes de Parkinson, ce qui affecte une partie du cerveau près de l’habenula.
Passer de l’identification de certains récepteurs dans une partie peu connue du cerveau au traitement potentiel de la dépendance chimique et de nouvelles perspectives sur la dépression chronique est un voyage tout à fait scientifique.
Oui, et tout de la recherche fondamentale! Au début, nous essayions juste de comprendre un circuit neuronal. C’est incroyable ce que nous avons appris depuis lors, grâce au dévouement et à la collaboration de notre équipe.
