Lorsque les médecins prescrivent de l’oxybutynine, c’est généralement pour un problème peu glamour: l’incontinence de la vessie. Mais les chercheurs ont découvert un nouveau rôle surprenant pour ce médicament vieux de plusieurs décennies – un qui pourrait ouvrir la porte aux traitements pour une classe dévastatrice de maladies génétiques appelées maladies mitochondriales.
Dans un article publié dans le Journal américain de physiologie de la physiologieune équipe de chercheurs de Cornell a décrit leur constatation que l’oxybutynine molécule peut surmonter le dysfonctionnement mitochondrial en améliorant la glycolyse cellulaire pour améliorer la formation de muscles sains en interagissant avec une suite de protéines impliquées dans la fonction de l’ARNm.
« Les mitochondries sont essentielles pour que notre corps produise de l’énergie », a déclaré Joeva Barrow, professeur adjoint de sciences nutritionnels au Collège d’écologie humaine qui a dirigé l’étude. « Si les mitochondries sont endommagées et ne peuvent plus produire d’énergie, les cellules meurent, les tissus meurent et, finalement, la personne décède. »
Les maladies mitochondriales affectent environ 1 personnes sur 5 000 et une grande partie d’entre elles sont des enfants, a déclaré Barrow. Les patients éprouvent souvent une faiblesse musculaire profonde, un déclin neurologique, des problèmes cardiaques et, dans les cas les plus graves, des vies raccourcies. Il n’y a pas de remèdes et pratiquement aucun traitement efficace.
« Notre approche a été de tester une série de petites molécules qui n’ont jamais été utilisées pour traiter la maladie mitochondriale auparavant », a déclaré Barrow. « Les tentatives précédentes de thérapie à petites molécules ont échoué en raison de l’utilisation de systèmes de cellules artificielles, mais notre plan était d’utiliser ces molécules directement à la source – les cellules souches musculaires elles-mêmes. »
Après avoir exécuté un écran de milliers de petites molécules, ils ont vu l’oxybutynine émerger comme un favori clair. Ils ont constaté que le traitement à l’oxybutynine peut aider les cellules souches musculaires à surmonter l’une des formes les plus graves de l’état, le dysfonctionnement mitochondrial du complexe III. Normalement, les cellules s’appuient sur les mitochondries pour générer de l’ATP, la molécule qui alimente presque tous les processus biologiques. Dans les troubles du complexe III, ce système se broie, laissant les cellules affamées.
Les chercheurs ont testé l’oxybutynine sur les cellules souches musculaires de la souris et humaine, les cellules responsables de la réparation et de la croissance de nouveaux muscles. Ces cellules, normalement ralenties par la maladie, ont recommencé à multiplier et à former à nouveau les fibres musculaires lorsqu’elles sont traitées avec le médicament.
L’effet n’est pas venu de la fixation des mitochondries brisées. Au lieu de cela, l’oxybutynine recâble les voies énergétiques cellulaires pour effectuer la glycolyse: le processus de combustion rapide de la rupture du glucose. Ce système de sauvegarde a fourni juste assez d’énergie pour relancer la croissance.
En utilisant une méthode d’analyse de protéines de liaison à petites molécules de haute technologie, l’équipe a découvert que l’oxybutynine se lie aux protéines impliquées dans le traitement de l’ARN – la machinerie qui affinent comment les cellules interprètent leur code génétique. Cette interaction a déclenché une cascade de changements, y compris un coup de pouce dans les acides aminés et le transport du glucose dans les cellules.
En d’autres termes, le médicament semble recâbler comment les cellules musculaires malades alimentent elles-mêmes, trouvant des moyens intelligents de survivre sans les mitochondries pleinement fonctionnelles.
Les résultats étaient vraies non seulement pour les cellules souches de souris mais aussi pour les cellules humaines. Les cellules souches musculaires traitées sont devenues plus fortes, ont produit plus de fibres musculaires et maintenu des niveaux d’énergie plus élevés que les témoins non traités.
« La traduction de ces résultats en enfants atteints d’une maladie mitochondriale se produit en temps réel à l’hôpital pour enfants de Philadelphie avec une collaboration avec le Dr Marni Falk », a déclaré Barrow. Le Dr Marni Falk est le directeur exécutif du programme Mitochondrial Medicine Frontier à l’hôpital pour enfants de Philadelphie. « Leur équipe effectue des biopsies avec des enfants atteints de maladies mitochondriales, et ils testent actuellement l’oxybutynine avec ces cellules. »
Bien que cela soit encore loin d’une thérapie clinique – aucun patient humain n’a encore reçu d’oxybutynine pour la maladie mitochondriale – les résultats suscitent l’espoir qu’un vieux médicament bon marché pourrait être réutilisé pour une maladie dévastatrice. « L’oxybutynine a déjà l’approbation de la FDA pour le traitement des troubles de la vessie », a-t-elle déclaré.
Pour les familles confrontées à une maladie mitochondriale, même de petites avancées peuvent être une bouée de sauvetage. La plupart des patients comptent aujourd’hui uniquement sur les soins de soutien, gérant les symptômes sans aucun moyen de ralentir ou d’inverser la maladie.
Si d’autres études confirment ses avantages, l’oxybutynine pourrait accélérer son chemin dans les essais, en contournant des années de développement coûteux, a déclaré Barrow.
