Les trypanosomatidés sont des parasites qui peuvent entraîner plus d’un milliard d’infections potentiellement mortelles par an dans le monde. En Afrique, la trypanosomiase humaine africaine (THA), mieux connue sous le nom de maladie du sommeil, provoque une infection dévastatrice qui, sans traitement, entraîne la mort. Malheureusement, la plupart des traitements médicamenteux contre la THA ont des résultats mitigés et de multiples effets secondaires indésirables.
Le plus récent médicament porteur d’espoir, le fexinidazole, est la première monothérapie orale contre la THA. Pourtant, le mécanisme de destruction du parasite fexinidazole était inconnu. Aujourd’hui, une équipe de recherche dirigée par des scientifiques de l’Université Stony Brook a mené la première analyse complète de la façon dont le fexinidazole tue les parasites trypanosomatidés.
Les résultats de leur analyse, récemment publiés dans la revue Maladies tropicales négligées par le PLOScontribue à une nouvelle compréhension cruciale du mécanisme d’action du fexinidazole et à un aperçu de la façon dont les parasites développent une résistance au médicament, étapes essentielles pour faire progresser les traitements efficaces contre la THA.
L’auteur principal Galadriel Hovel-Miner, Ph.D., professeur agrégé au département de microbiologie et d’immunologie de la Renaissance School of Medicine (RSOM) de l’université de Stony Brook, et ses collègues ont utilisé des méthodes de biologie cellulaire de pointe pour démontrer que le fexinidazole provoque des dommages à l’ADN des parasites HAT, ce qui entraîne leur mort.
Le laboratoire Hovel-Miner applique également de nouvelles approches génétiques pour identifier les voies biologiques associées aux mécanismes d’action des médicaments et à la résistance aux médicaments antiparasitaires. Ils appliquent désormais cette approche pour approfondir la compréhension des mécanismes des médicaments antiparasitaires.
Faits sur les infections trypanosomiennes africaines et américaines
La THA, ou maladie du sommeil, est causée par des parasites protozoaires transmis par des mouches tsé-tsé infectées. De manière générale, les parasites kinetoplastida comprennent les trypanosomes africains (Trypanosoma brucei), les espèces de Leishmania et le trypanosome américain (Trypanosoma cruzi). Le diagnostic et le traitement de la THA sont complexes.
Les infections trypanosomiennes américaines entraînent la maladie de Chagas, une infection chronique qui provoque une insuffisance cardiaque chez 20 à 30 % des patients. Auparavant, la maladie était isolée en Amérique du Sud et en Amérique centrale.
En septembre 2025, les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ont signalé que la maladie de Chagas était en train de devenir une infection endémique dans le sud des États-Unis.
Résultats de la recherche
Dans le Maladies tropicales négligées par le PLOS Dans cet article, l’équipe de recherche a analysé trois médicaments nitroaromatiques conçus pour tuer les parasites, deux médicaments précédents et le nouveau fexinidazole. Ils ont démontré que le traitement au fexinidazole provoque une accumulation de dommages à l’ADN et une inhibition significative de la synthèse de l’ADN. Les résultats mettent en évidence les effets cytotoxiques du fexinidazole pour la première fois depuis le début de son utilisation en Afrique subsaharienne en 2019.
Les auteurs affirment que les résultats mettent également en évidence la relation entre les traitements médicamenteux nitroaromatiques, la formation de dommages à l’ADN et l’activation des ROS (espèces réactives de l’oxygène), un processus essentiel à la prolifération des cellules parasitaires.
« Nous avons constaté que les noyaux des parasites sont aberrants car le médicament provoque des dommages à l’ADN, et c’est l’action essentielle qui conduit à la mort de ces parasites », explique le Dr Hovel-Miner. « Bien que les mécanismes moléculaires précis sous-jacents à ces résultats restent à élucider, nos résultats fournissent de nouvelles informations essentielles sur l’activité trypanocide du fexinidazole. »
Le Dr Hovel-Miner explique que même si les maladies infectieuses causées par chaque parasite trypanosomatidé sont diverses en termes de pathologie et de répartition mondiale, leur biologie fondamentale, leur génomique et leur métabolisme sont largement partagés. Ainsi, l’établissement d’une compréhension mécaniste du fexinidazole et des médicaments associés permettra de découvrir des thérapies améliorées à l’avenir.
De plus, l’étude souligne comment « la déconvolution de la relation entre les médicaments antiparasitaires et la base moléculaire de leurs résultats cytotoxiques soutiendra la compréhension mécaniste future et permettra d’améliorer la conception des médicaments ».
Les infections parasitaires en hausse aux États-Unis
La maladie de Chagas, ou trypanosomiase américaine, étant une infection émergente dans le sud des États-Unis et désormais endémique dans la région, le besoin de meilleurs traitements est encore plus important.
« Deux des médicaments que nous avons analysés dans cet article, le nifurtimox et le benznidazole, sont les seuls médicaments disponibles pour la maladie de Chagas, et ils peuvent être toxiques et avoir de mauvais résultats thérapeutiques », explique le Dr Hovel-Miner. « Par conséquent, le fexinidazole ou les médicaments apparentés qui tuent les parasites via des dommages à l’ADN pourraient s’avérer très importants à mesure que la trypanosomiase américaine se propage aux États-Unis. »
Le CDC indique que la maladie de Chagas est répandue dans 21 pays des Amériques, y compris désormais les États-Unis, en grande partie à cause du changement climatique, car les températures plus chaudes sont favorables aux infections parasitaires.
L’équipe de recherche et les collaborateurs du Dr Hovel-Miner continueront de se concentrer sur l’identification de nouveaux gènes, voies et phénotypes de biologie cellulaire associés aux traitements antitrypanosomiens.
Les découvertes découlant des nouvelles approches génétiques du laboratoire Hovel-Miner établissent un lien entre le stress mitochondrial et la résistance aux médicaments, ce qui permettra d’identifier de nouvelles cibles pour le développement futur de médicaments.
