De nouvelles recherches du MRC Laboratory of Medical Sciences (LMS) fournissent une méthode puissante et évolutive pour trouver des traitements pour les maladies génétiques rares en utilisant de minuscules vers transparents.
L’étude, dirigée par le Dr André Brown et le Groupe de phénomiques comportementales du LMS, est publié dans Biologie BMC. Il représente une étape vers la résolution d’un défi majeur en médecine: comment développer des traitements pour les milliers de maladies génétiques rares qui n’en ont actuellement aucune. Le travail s’appuie sur une étude précédente publiée plus tôt cette année dans elifeet ensemble, ils marquent un changement dans la façon dont nous pouvons modéliser ces maladies et tester les traitements potentiels à grande échelle.
Le paradoxe des maladies rares
Les maladies rares peuvent être individuellement rares, mais ensemble, ils affectent des millions de personnes dans le monde. Avec plus de 7 000 troubles génétiques rares connus, moins de 10% ont approuvé des traitements. L’un des principaux obstacles? Économie.
Le développement d’un nouveau médicament à partir de zéro prend généralement 10 ans et coûte environ 2,5 milliards de dollars. Pour les maladies qui affectent une poignée de patients, l’investissement pharmaceutique traditionnel ne s’additionne tout simplement pas. Cela a laissé les familles de maladies les plus rares avec un peu plus qu’un diagnostic et aucune voie claire.
Une alternative évolutive: avatars de ver
Entrez Caenorhabditis elegans, un minuscule ver en nématode avec une puissance surprenante. En utilisant cet organisme microscopique, les chercheurs peuvent désormais créer rapidement des «avatars» génétiques de maladies rares – des vers conçus pour transporter les mêmes mutations génétiques que les patients humains.
Les modèles de maladies ne sont pas nouveaux, mais ce qui distingue ce dernier travail, c’est l’approche systématique et à haut débit que l’équipe a développée. En utilisant des outils avancés d’imagerie et de suivi du comportement, ils peuvent désormais quantifier des différences de mouvement subtiles dans les vers mutants – ce qu’ils appellent des «empreintes digitales comportementales» – et utilisent ces signatures pour tester l’effet de centaines de médicaments existants.
Cela est particulièrement bénéfique car de nombreuses maladies rares affectent le système nerveux, ce qui signifie qu’il y a souvent des phénotypes comportementaux, pas seulement des phénotypes de développement, qui sont plus difficiles à voir à l’œil.
Pourquoi la réutilisation du médicament?
Au lieu de partir de zéro, les chercheurs se concentrent sur la réorientation des médicaments existants – les ines qui sont déjà en sécurité chez l’homme. Cela accélère considérablement le chemin de la clinique.
Ce n’est pas seulement théorique. Le médicament Epalrestat est passé d’un modèle de ver à un essai clinique de phase III en seulement cinq ans, à une fraction du coût typique – à peu près 5 millions de dollars. Un autre composé, Ravicti, a suivi une trajectoire similaire après avoir été identifiée dans un écran de ver initial.
Quoi de neuf dans la dernière étude?
Tandis que la première étude, publiée dans elife En janvier, axé sur les knockouts de gènes – désactivant tout à fait certains gènes – le dernier article va plus loin. Il introduit des mutations spécifiques au patient dans les vers, imitant les changements exacts de l’ADN trouvés chez les personnes souffrant de conditions ultra-rare.
« Ces modèles sont plus proches de ce qui se passe réellement chez les patients », explique André. « Et nous avons montré que notre méthode de phénotypage comportemental fonctionne sur une large gamme de ces modèles. »
L’objectif de l’équipe est maintenant d’étendre cette approche à des milliers de maladies.
La promesse est énorme. L’équipe estime qu’avec un investissement suffisant, il serait possible de créer des avatars de ver pour toutes les maladies rares avec un gène conservé et de dépister systématiquement les médicaments existants pour les effets thérapeutiques.
À long terme, cela pourrait signifier un accès plus rapide et moins cher aux traitements pour les familles qui n’ont actuellement aucune option.
« C’est une approche différente de la modélisation des maladies – majuscule, plus rapide et plus évolutive. Nous avons encore beaucoup à apprendre, et tous les modèles ne mèneront pas à un traitement », explique André « mais nous savons maintenant qu’il est possible de le faire systématiquement. C’est une nouvelle opportunité. »
