Le mucus est plus qu’une simple substance collante: elle contient une richesse de molécules puissantes appelées mucines qui aident à apprivoiser les microbes et à prévenir l’infection. Dans une nouvelle étude, les chercheurs du MIT ont identifié des mucines qui se défendent contre Salmonella et d’autres bactéries qui provoquent la diarrhée.
Les chercheurs espèrent désormais imiter ce système de défense pour créer des mucines synthétiques qui pourraient aider à prévenir ou traiter la maladie chez les soldats ou d’autres personnes risquées d’exposition aux salmonelles. Cela pourrait également aider à prévenir la «diarrhée des voyageurs», une infection gastro-intestinale causée par la consommation de nourriture ou d’eau contaminée.
Les mucines sont des polymères en forme de brosse à bouteille en molécules de sucre complexes appelées glycanes, qui sont attachées à un squelette peptidique. Dans cette étude, les chercheurs ont découvert qu’une mucine appelée MUC2 éteint les gènes que Salmonella utilise pour entrer et infecter les cellules hôtes.
« En utilisant et en reformant ce motif à partir du système immunitaire inné naturel, nous espérons développer des stratégies pour prévenir la diarrhée avant même qu’elle ne commence. Cette approche pourrait fournir une solution à faible coût à un grand défi de santé mondial qui coûte des milliards par an en productivité perdue, des dépenses de santé et des souffrances humaines », a déclaré Katharina Ribbeck, l’administration de l’Andrew et l’Erna Profitbi de l’ingénierie biologique à MIT et de l’étude.
Le chercheur du MIT Kelsey Wheeler, Ph.D. ’21, et Michaela Gold, Ph.D. ’22, sont les auteurs principaux de l’article, qui apparaît dans le journal Rapports cellulaires.
Bloquer une infection
Le mucus limite une grande partie du corps, fournissant une barrière physique à l’infection, mais ce n’est pas tout ce qu’il fait. Au cours de la dernière décennie, Ribbeck a identifié des mucines qui peuvent aider à désarmer Vibrio cholerae, ainsi que Pseudomonas aeruginosa, qui peut infecter les poumons et autres organes, et la levure Candida albicans.
Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont voulu explorer comment les mucines du tube digestif pourraient interagir avec Salmonella enterica, un agent pathogène d’origine alimentaire qui peut provoquer une maladie après avoir consommé des aliments crus ou insuffisants ou de l’eau contaminée.
Pour infecter les cellules hôtes, Salmonella doit produire des protéines qui font partie du système de sécrétion de type 3 (T3SS), ce qui aide les bactéries à former des complexes de type aiguille qui transfèrent des protéines bactériennes directement dans les cellules hôtes. Ces protéines sont toutes codées sur un segment d’ADN appelé île de Salmonella Pathogénicité 1 (SPI-1).
Les chercheurs ont découvert que lorsqu’ils exposaient des salmonelles à une mucine appelée MUC2, qui se trouve dans les intestins, les bactéries ont cessé de produire les protéines codées par SPI-1, et ils n’ont plus pu infecter les cellules.
D’autres études ont révélé que MUC2 y parvient en désactivant une protéine bactérienne régulatrice connue sous le nom de Hild. Lorsque cette protéine est bloquée par des mucines, elle ne peut plus activer les gènes T3SS.
En utilisant des simulations de calcul, les chercheurs ont montré que certains monosaccharides trouvés dans les glycanes, y compris GLCNAC et GALNAC, peuvent se fixer à un site de liaison spécifique de la protéine HILD. Cependant, leurs études ont montré que ces monosaccharides ne peuvent pas désactiver Hild par eux-mêmes – l’arrêt ne se produit que lorsque les glycanes sont attachés à l’épine dorsale du peptide de la mucine.
Les chercheurs ont également découvert qu’une mucine similaire appelée MUC5AC, qui se trouve dans l’estomac, peut bloquer Hild. Et, MUC2 et MUC5AC peuvent désactiver les gènes de virulence dans d’autres agents pathogènes d’origine alimentaire qui utilisent également Hild comme régulateur de gènes.
Munes comme médicament
Ribbeck et ses élèves prévoient désormais d’explorer des moyens d’utiliser des versions synthétiques de ces mucines pour aider à stimuler les défenses naturelles du corps et à protéger le tractus gastro-intestinal des salmonelles et d’autres infections.
Des études d’autres laboratoires ont montré que chez la souris, Salmonella a tendance à infecter des parties du tractus gastro-intestinal qui ont une mince barrière de mucus, ou pas du tout une barrière.
« Une partie de la stratégie d’évasion de Salmonella pour cette défense de l’hôte consiste à trouver des emplacements où le mucus est absent, puis à s’y infecter. Ainsi, on pourrait imaginer une stratégie où nous essayons de renforcer les barrières de mucus pour protéger les zones à mucine limitée », explique Wheeler.
Une façon de déployer des mucines synthétiques pourrait être de les ajouter aux sels de réhydratation orale – des mixes d’électrolytes dissous dans l’eau et utilisés pour traiter la déshydratation causée par la diarrhée et d’autres maladies gastro-intestinales.
Une autre application potentielle de mucines synthétiques serait de les intégrer dans un comprimé à croquer qui pourrait être consommé avant de se rendre dans les zones où la salmonelle et d’autres maladies diarrhéiques sont courantes. Ce type de « prophylaxie pré-exposition » pourrait aider à prévenir beaucoup de souffrances et de productivité perdue due à la maladie, selon les chercheurs.
« Les imités de mucine brilleraient particulièrement en tant que préventifs, car c’est ainsi que le corps a évolué le mucus – comme partie de ce système immunitaire inné pour prévenir l’infection », explique Wheeler.
