Des chercheurs du Roger Williams Institute of Liver Studies du King’s College London ont développé deux modèles 3D à partir de tissus humains pour comprendre les effets qu’un médicament – un inhibiteur de la cyclophiline – a eu des tissus hépatiques endommagés par l’alcool. Ils ont constaté que le médicament arrête l’accumulation de protéines responsables de rendre les tissus raides – une caractéristique de la maladie du foie – faisant remonter le foie à remodeler à un état plus sain.
Les résultats de l’étude ont été publiés dans le Journal britannique de pharmacologie.
S’attaquer à un lac de connaissances avec les modèles dérivés de l’homme
Au Royaume-Uni, plus de 11 000 personnes meurent d’une maladie du foie chaque année. Une caractéristique de la maladie du foie est la fibrose – où des dommages répétés au foie, par exemple par le biais de l’apport en excès d’alcool dans la maladie hépatique liée à l’alcool, entraînent le remplacement du tissu hépatique sain par le tissu cicatriciel. En conséquence, le foie devient raide et perd sa capacité à fonctionner. Si elle n’est pas traitée, la fibrose peut entraîner des lésions hépatiques permanentes.
Des recherches antérieures ont révélé qu’un groupe de protéines appelées cyclophilines était impliquée dans la fibrose, et le blocage de ces protéines avec des médicaments appelés inhibiteurs de la cyclophiline s’est révélé prometteur dans les essais cliniques de phase précoce pour certains types de maladies hépatiques. Mais comment fonctionnent exactement ces médicaments et s’ils fonctionnent pour une maladie hépatique liée à l’alcool n’ont pas été clairs.
Pour combler ce manque de connaissances, l’équipe – dirigée par le Dr Elena Palma, le Dr Luca Urbani et le professeur Shilpa Chokshi – ont créé des modèles 3D de maladie du foie à l’aide de tissu hépatique humain. Les échantillons de tissus ont été prélevés auprès de patients du King’s College Hospital NHS Foundation Trust qui ont subi une intervention chirurgicale pour éliminer les tumeurs hépatiques.
« Il n’y a actuellement pas de thérapies approuvées pour le traitement des maladies hépatiques induites par l’alcool, et les personnes atteintes de ce type de maladie du foie ne sont souvent pas incluses dans les essais cliniques pour de nouvelles thérapies », a déclaré le Dr Elena Palma, chercheur principal et maître de conférences à l’étude du Roger Williams Institute d’études hépatiques et auteur co-collé de l’étude.
« Nous voulions comprendre comment les inhibiteurs de la cyclophiline fonctionnent en utilisant des modèles dérivés de l’homme, qui sont une meilleure représentation de la réalité de la maladie hépatique induite par l’alcool chez l’homme que les modèles animaux ou les lignées cellulaires. »
En utilisant des segments d’échantillons de patients sans tumeur, les chercheurs ont créé de fines tranches de tissu hépatique pour étudier en laboratoire. Ils ont ensuite exposé les tranches de foie à l’alcool pour imiter les dommages causés au foie après une consommation excessive d’alcool, avant de les traiter avec un inhibiteur de la cyclophiline.
En étudiant les gènes et les protéines dans les tranches de foie traitées, l’équipe a constaté que le médicament réduisait la fibrose dans le tissu en arrêtant l’accumulation de protéines structurelles qui font que le foie se raide.
En utilisant un deuxième modèle, l’équipe a pu retrouver là où ces changements de protéines se déroulaient exactement. Le deuxième modèle a examiné spécifiquement les cellules du foie responsables de la conduite de la fibrose: les cellules stellées. En utilisant les mêmes échantillons de foie de patient, l’équipe a isolé des cellules stellaires et les a «activées» en laboratoire pour imiter ce qui se passe dans la fibrose induite par l’alcool. Ensuite, ils ont traité les cellules avec l’inhibiteur de la cyclophiline.
En utilisant les deux modèles, l’équipe a confirmé que le médicament réduisait la fibrose en modifiant l’organisation tridimensionnelle et le type de protéines structurelles produites par les cellules stellaires. Ces changements ont finalement remodelé l’architecture du tissu endommagé.
Les travaux expérimentaux ont été réalisés par les premiers auteurs conjoints de l’étude, Una Rastovic, Ph.D. Étudiant, et le Dr Sara Campinoti, chercheur postdoctoral.
La valeur des connexions chercheur-clinicienne
Les résultats suggèrent que l’utilisation d’inhibiteurs de la cyclophiline pourrait offrir une approche prometteuse pour traiter la fibrose dans la maladie hépatique liée à l’alcool. Comme l’étude a utilisé des tissus humains, les résultats sont plus susceptibles d’être translationnels et de valeur pour les patients, selon les auteurs.
« Une force de cette étude est que tout est basé sur des tissus hépatiques dérivés de l’homme. L’accès à ce type de tissu est très rare dans le laboratoire – et cette approche est possible car nous faisons partie d’un département multidisciplinaire où les scientifiques ont des liens étroits avec les cliniciens », a déclaré le Dr Urbani, chercheur principal et auteur principal de l’étude du Roger Williams Institute of Liver Studies and Co-Senior Author of the Study.
Les chercheurs espèrent que leurs résultats susciteront plus d’intérêt des sociétés pharmaceutiques pour développer des inhibiteurs de la cyclophiline et ouvriront la voie à tester ces médicaments dans des essais cliniques chez les personnes touchées par une maladie hépatique liée à l’alcool.
