Pour quelques dizaines de personnes dans le monde, l’inconvénient de vivre avec une condition immunitaire rare vient avec une superpuissance surprenante – la capacité de combattre tous les virus.
L’immunologue de Columbia, Dusan Bogunovic, a découvert les pouvoirs antiviraux des individus il y a environ 15 ans, peu de temps après avoir identifié la mutation génétique qui provoque la condition.
Au début, la condition ne semblait augmenter qu’augmenter la vulnérabilité à certaines infections bactériennes. Mais à mesure que de plus en plus de patients ont été identifiés, ses avantages antiviraux inattendus sont devenus apparents. Bogunovic, professeur d’immunologie pédiatrique au Vacelos College of Physicians and Surgeons de l’Université Columbia, a rapidement appris que tous ceux qui ont la mutation, ce qui provoque une carence dans un régulateur immunitaire appelé ISG15, a une inflammation systémique légère mais persistante.
« Le type d’inflammation qu’ils avaient était antiviral, et c’est à ce moment-là que je me suis rendu compte que ces individus pouvaient cacher quelque chose », se souvient Bogunovic. Lorsque lui et ses collègues ont regardé les cellules immunitaires des individus, ils pouvaient voir des rencontres avec toutes sortes de virus – Flu, rougeole, ooy, varicelle. Mais les patients n’avaient jamais signalé de signes manifestes d’infection ou de maladie.
« Dans le fond de mon esprit, je n’arrêtais pas de penser que si nous pouvions produire ce type d’activation immunitaire légère chez d’autres personnes, nous pourrions les protéger de n’importe quel virus », explique Bogunovic.
Aujourd’hui, Bogunovic se rapproche d’une stratégie thérapeutique qui pourrait fournir une protection à large spectre contre les virus et devenir une arme importante dans la pandémie suivante.
Dans sa dernière étude, publiée le 13 août Médecine translationnelle scientifiqueBogunovic et son équipe rapportent qu’une thérapie expérimentale qu’ils ont développée donne temporairement les destinataires (hamsters et souris, jusqu’à présent) la même superpuissance antivirale que les personnes ayant une carence ISG15. Lorsqu’il est administré prophylactique dans les poumons des animaux via une goutte nasale, la thérapie a empêché la réplication virale des virus de la grippe et du SARS-COV-2 et une gravité de la maladie réduite.
Dans la culture cellulaire, « nous n’avons pas encore trouvé de virus qui peut percer les défenses de la thérapie », explique Bogunovic.
Imiter les superpuissances immunitaires d’une condition rare
La thérapie de Bogunovic est conçue pour imiter ce qui se passe chez les personnes atteintes de carence ISG15, mais seulement pour une courte période.
Au lieu de désactiver l’ISG15 directement – ce qui conduit à la production de plus de 60 protéines – les virages thérapeutiques de Bogunovic sur la production de 10 protéines qui sont principalement responsables d’une large protection antivirale.
La conception actuelle ressemble à des vaccins d’ARNm Covid mais avec une torsion: dix ARNm codant pour les 10 protéines sont emballés à l’intérieur d’une nanoparticule lipidique. Une fois que les nanoparticules sont absorbées par les cellules du receveur, les cellules génèrent les dix protéines hôtes pour produire la protection antivirale.
« Nous ne générons qu’une petite quantité de ces dix protéines, pendant très peu de temps, et cela conduit à beaucoup moins d’inflammation que ce que nous voyons chez les individus déficients en ISG15 », explique Bogunovic. « Mais cette inflammation suffit pour prévenir les maladies antivirales. »
Fondation pour la thérapie future
L’équipe de Bogunovic considère leur technologie comme une arme pour la pandémie suivante – pratiquant une protection pour les premiers intervenants, les personnes dans les maisons de soins infirmiers et les membres de la famille des personnes infectées – sans rapport du virus responsable.
« Nous pensons que la technologie fonctionnera même si nous ne connaissons pas l’identité du virus », explique Bogunovic. Surtout, la protection antivirale fournie par la technologie n’empêchera pas les gens de développer leur propre mémoire immunologique du virus pour une protection à plus long terme.
Mais les propriétés de l’administration et de l’absorption des médicaments de la technologie ont encore besoin d’optimisation. Lorsqu’elles sont livrées aux animaux via des nanoparticules, les 10 protéines ont été produites dans les poumons, « mais probablement pas à des niveaux suffisamment élevés qui nous mettent à l’aise pour entrer immédiatement dans les gens », explique Bogunovic.
« Une fois que la thérapie atteint nos cellules, elle fonctionne, mais la livraison de tout acide nucléique, ADN ou ARN, dans la partie du corps que vous souhaitez protéger est actuellement le plus grand défi sur le terrain. »
Les chercheurs doivent également déterminer la durée de la protection antivirale de la thérapie, actuellement estimée à trois à quatre jours.
« Nos résultats renforcent le pouvoir de la recherche motivé par la curiosité sans notions préconçues », explique Bogunovic. « Nous ne recherchions pas un antiviral lorsque nous avons commencé à étudier nos rares patients, mais les études ont inspiré le développement potentiel d’un antiviral universel pour tout le monde. »
