Une équipe de recherche dirigée par Virginia Commonwealth University a acquis de nouvelles informations sur les mécanismes moléculaires qui provoquent un trouble de la consommation de cocaïne, identifiant une stratégie thérapeutique potentielle pour inhiber l’effet addictif du médicament.
En modifiant un composant spécifique qui aide à contrôler les niveaux de dopamine du cerveau, les chercheurs ont pu bloquer le processus biologique qui renforce les comportements de recherche de cocaïne. Leurs conclusions précliniques, publiées dans Le Journal of Neurosciencepourrait ouvrir de nouvelles voies pour développer un médicament pour aider les gens à surmonter la maltraitance de la cocaïne.
Les médicaments stimulants, tels que la cocaïne et la méthamphétamine, sont impliqués dans environ la moitié de tous les décès par surdose aux États-Unis, pris seuls ou en combinaison avec des opioïdes. Bien qu’un certain nombre de thérapies existent pour d’autres formes de troubles de la consommation de substances, tels que l’abus d’opioïdes et d’alcool, il n’y a actuellement aucun médicament approuvé par la Food and Drug Administration pour traiter l’abus de drogues stimulantes.
« Nous avons encore des lacunes dans notre compréhension de la neurobiologie du trouble de la consommation de cocaïne, et il n’y a rien dans le pipeline en termes de thérapeutique pour ce trouble », a déclaré Lankipalle Jayanthi, Ph.D., professeur agrégé du département de pharmacologie et de toxicologie de la VCU School of Medicine. Elle a dirigé la nouvelle étude avec Sammanda Ramamoorthy, Ph.D., professeur au Département de pharmacologie et de toxicologie.
Bien que ce travail soit encore à ses débuts, les chercheurs sont encouragés par les progrès que leur équipe a faits pour comprendre les mécanismes moléculaires qui entraînent une mauvaise utilisation de la cocaïne.
« Il est plus important que jamais que nous continuons à rechercher pourquoi les gens deviennent dépendants de la cocaïne et comment nous pourrions les aider à prendre des médicaments », a déclaré Ramamoorthy.
Lutter contre les perturbations de la dopamine
Jayanthi et Ramamoorthy étudient les effets de la cocaïne sur le cerveau depuis plus de 25 ans dans l’espoir d’identifier les stratégies pharmaceutiques pour aider les gens à surmonter la consommation de substances. Ils analysent spécifiquement l’impact de la cocaïne sur les niveaux de dopamine du cerveau.
La dopamine est un neurotransmetteur qui joue un rôle essentiel dans le système de récompense du cerveau, le réseau neuronal responsable du plaisir et des comportements de renforcement. Chaque fois qu’une personne s’engage dans une activité satisfaisante, la dopamine est libérée des cellules nerveuses. Par la suite, ces neurotransmetteurs déclenchent une cascade de réactions moléculaires dans le cerveau qui améliorent l’humeur et la motivation.
Des stimulants comme la cocaïne détournent le système de récompense du cerveau. Au début, le médicament provoque une augmentation des niveaux de dopamine et provoque des sentiments à court terme d’euphorie et d’excitation. Cependant, l’utilisation chronique épuise les niveaux de dopamine extracellulaire au fil du temps, conduisant à l’insatisfaction, au malaise et au manque de motivation. Par conséquent, les utilisateurs recherchent souvent plus de cocaïne ou d’autres drogues d’abus pour inventer cette carence en dopamine, c’est pourquoi ce médicament est très addictif.
La cocaïne draine les niveaux de dopamine en ciblant deux protéines qui fonctionnent ensemble. Les récepteurs opioïdes Kappa régulent la quantité de dopamine libérée par les cellules nerveuses du cerveau. Si la quantité est suffisamment élevée, les récepteurs activent les transporteurs de dopamine, qui agissent comme des aspirateurs moléculaires et sucent la dopamine dans les cellules nerveuses, amorçant le système pour la prochaine version.
La cocaïne perturbe cet équilibre. La consommation de cocaïne augmente les niveaux d’un peptide appelé dynorphine, qui se lie aux récepteurs opioïdes kappa et les rend plus sensibles aux niveaux de dopamine. Ce processus déclenche une réaction en chaîne qui fait fonctionner les transporteurs de dopamine en overdrive. Parce que la dopamine est aspirée à un rythme plus élevé, les types d’activités quotidiennes qui déclenchent généralement une augmentation de la dopamine n’ont plus le même effet. Au lieu de cela, ils favorisent des sentiments négatifs, y compris les expériences aversives et dysphoriques, et peuvent entraîner une augmentation de l’apport et des rechutes de médicaments.
Les chercheurs ont tenté de développer des médicaments qui empêchent la consommation de cocaïne d’interférer avec ce système, mais il ne doit pas encore réussir à faire en sorte que les candidats de médicament passés en raison des effets secondaires négatifs.
« Le défi est que nous devons développer une thérapeutique qui inhibe les effets en aval de la consommation de cocaïne sans interférer avec les fonctions normales des protéines », a déclaré Ramamoorthy.
Un nouveau chemin pour briser le cycle
En obtenant des informations moléculaires sur la façon dont l’équipe de Jayanthi et de Ramamoorthy a découvert une stratégie thérapeutique possible pour réduire les effets de la cocaïne sur les niveaux de dopamine.
Leurs études antérieures ont fait deux découvertes clés. L’une était que les récepteurs opioïdes Kappa activent les transporteurs de dopamine – et déclenchent leur fonction de vide – par un processus appelé phosphorylation, dans lequel un groupe de phosphate est ajouté à la structure moléculaire du transporteur. Le second était l’endroit spécifique où les transporteurs de dopamine deviennent phosphorylés, ce qui a révélé que le groupe phosphate se fixe à un acide aminé appelé thréonine-53.
L’équipe de Jayanthi et Ramamoorthy a émis l’hypothèse que s’ils pouvaient contrôler le niveau de phosphorylation de thréonine-53 se produisant aux transporteurs de dopamine, ils peuvent être en mesure d’empêcher les protéines de travailler en surclassement et, par conséquent, d’éviter certains des effets indésirables et addictifs de la cocaïne.
Pour tester cette théorie, l’équipe de recherche a développé un modèle de souris avec des transporteurs de dopamine légèrement modifiés. L’altération clé était d’échanger la thréonine-53 avec un autre acide aminé appelé alanine, qui ne peut pas se lier aux groupes de phosphate.
« En faisant ce petit changement, le transporteur de dopamine modifié ne peut pas être phosphorylé à la thréonine-53 », a déclaré Jayanthi.
Les chercheurs ont ensuite effectué divers tests pour évaluer si le blocage de la phosphorylation de la thréonine-53 dans les transporteurs de dopamine perturberait finalement les mécanismes moléculaires qui conduisent aux effets néfastes de la consommation de cocaïne.
Lorsqu’ils sont injectés avec un médicament qui active les récepteurs opioïdes Kappa, les souris avec des transporteurs de dopamine normales ont montré une phosphorylation accrue au site thréonine-53 et une activité de transporteur accrue. Les souris ont également montré une aversivité et un comportement de recherche de récompense accrues, qui sont des effets secondaires typiques de l’utilisation de médicaments qui activent les récepteurs opioïdes Kappa.
D’un autre côté, les souris avec les transporteurs de dopamine modifiées n’ont pas montré d’activité de transporteur améliorée et n’ont connu aucun effet secondaire comportemental. Les chercheurs pensent que la thérapeutique ciblant cette phosphorylation spécifique au site pourrait réduire les effets addictifs de la cocaïne.
Développer un médicament
Jayanthi, Ramamoorthy et leurs collègues développent désormais un médicament à base d’ARNm, également connu sous le nom de minigène, qui produit des peptides dont la structure correspond au site de phosphorylation de la thréonine-53 sur les transporteurs de dopamine.
Étant donné que les peptides ont le même site de liaison au phosphate, les récepteurs opioïdes Kappa peuvent cibler ces peptides et soulager une certaine pression sur les transporteurs de dopamine. Cela empêcherait à son tour les transporteurs de dopamine de travailler en surmultipliée et d’épuiser les niveaux de dopamine extracellulaires.
« Si vous voulez vraiment comprendre quelque chose, vous devez connaître sa cause profonde », a déclaré Jayanthi. « La liaison de la cocaïne aux transporteurs de dopamine est la cause profonde des effets comportementaux de la cocaïne. »
Ramamoorthy a ajouté: « Nous espérons que nos progrès dans la compréhension des causes profondes du trouble de l’utilisation de la cocaïne nous rapprochent finalement de faire de la thérapeutique une réalité pour ceux qui se rétablissent. »
Lui et ses collègues appliquent leurs idées moléculaires sur d’autres conditions liées à la dopamine, comme le TDAH, la schizophrénie, le trouble bipolaire et le trouble du spectre autistique. Dans une autre étude préclinique, publiée dans Psychiatrie moléculairel’équipe de recherche VCU et les collaborateurs de la Florida Atlantic University ont exploré comment le ciblage des récepteurs opioïdes Kappa et des transporteurs de dopamine pourrait potentiellement corriger les niveaux de dopamine pour ceux qui souffrent de ces troubles.
