La recherche de nouvelles façons de traiter le paludisme – une maladie qui tue quelque 600 000 personnes par an, la plupart des enfants en Afrique subsaharienne – peuvent juste obtenir un coup de pouce.
Les chimistes de l’UC San Francisco ont trouvé un moyen de réorganiser les atomes d’une nouvelle génération de médicaments contre le paludisme pour les rendre plus faciles à mettre sous forme de pilule sans permettre leur efficacité contre le parasite du paludisme.
De nouveaux médicaments contre le paludisme sont désespérément nécessaires, car le parasite qui provoque la maladie a développé une résistance aux meilleures thérapies d’aujourd’hui, et cette nouvelle forme résistante se propage de l’Asie du Sud-Est en Afrique.
« Maintenant que la résistance aux médicaments est en Afrique, de nombreuses autres vies sont en danger », a déclaré Adam Renslo, Ph.D., professeur de chimie pharmaceutique à l’École de pharmacie de l’UCSF et auteur principal du journal. « Ces nouvelles molécules pourraient nous donner le dessus dont nous avons besoin pour contrôler cette maladie mortelle. »
L’œuvre est publiée dans Avancées scientifiques.
La bataille tirée contre le paludisme
Pendant des siècles, le paludisme est connu pour provoquer des fièvres cycliques et parfois mortelles. Dans les années 1950, les chimistes ont développé de nouveaux médicaments contre le paludisme à la base de la quinine, un composé anti-Malarial trouvé dans les plantes.
Au fil du temps, les parasites ont évolué pour résister au meilleur de ces médicaments, la chloroquine et la communauté mondiale de la santé se sont précipités pour en trouver de nouvelles.
Les thérapies anti-malariales les plus essentielles d’aujourd’hui comprennent un composé appelé artémisinine que l’on trouve dans le bois de ver Sweet, qui est utilisé en médecine chinoise traditionnelle. Comme pour la quinine, l’artémisinine a donné l’inspiration des chimistes pour fabriquer des médicaments plus efficaces.
L’artémisinine a été combinée avec d’autres médicaments efficaces dans un cocktail, connu sous le nom de thérapie combinée à base d’artémisinine (ACT), qui est devenu le traitement standard du paludisme. Mais la résistance est apparue une fois de plus.
« Nous avons suivi la résistance à l’artémisinine pendant des années en Asie du Sud-Est, mais nous le voyons maintenant se propager à l’Afrique, où 95% des cas et 95% des décès surviennent », a déclaré Phil Rosenthal, MD, professeur de médecine à l’UCSF et co-auteur du journal. « Étant donné le temps qu’il faut pour développer de nouveaux médicaments, il existe un consensus généralisé sur le fait que nous avons besoin de meilleurs médicaments pour contourner cette résistance dès que possible. »
Sauvé par une bizarrerie de la chimie des médicaments
Artefenomel, une nouvelle variante d’inspiration artémisinine, était destinée à remplacer les actes à temps pour standiner la propagation de la résistance à l’artémisinine, qui commençait à émerger. Il était suffisamment puissant pour que les scientifiques espéraient qu’il pourrait guérir le paludisme en une seule dose. Cela aurait été une amélioration par rapport aux actes, qui doivent être pris pendant trois jours de suite pour être efficaces.
« Pour une maladie comme le paludisme, vous aimeriez idéalement guérir le patient avec une pilule ou une poignée de pilules et en finir », a déclaré Renslo. « Un régime de plusieurs jours risque de manquer une dose. »
Mais l’artefénomel s’est avéré difficile à étudier dans les essais cliniques. Le médicament a dû être donné comme une suspension orale – il a résisté à la dissolution, il fallait donc être secoué avec un liquide et avalé rapidement. Cette nature capricieuse a également rendu difficile la combinaison avec d’autres médicaments dans une pilule.
Les enfants ont également eu du mal à réduire la suspension buccale après l’avoir bu, ce qui rend difficile de savoir s’ils avaient reçu la dose prévue. En janvier 2025, Artefénomel a été retiré des essais cliniques.
Renslo et son équipe ont réalisé que la symétrie de la molécule artefénomel pourrait être le problème: les molécules hautement symétriques ont tendance à agrandir en cristaux qui sont lents à se dissoudre.
Les scientifiques pensaient qu’une version moins symétrique de l’artefenomel pourrait éviter cette agglomération et se dissoudre plus facilement, ce qui facilite la forme de pilule. Leur première tentative réussie de faire cette molécule les a prouvés juste lorsqu’elle a disparu immédiatement dans une solution de type eau.
L’équipe a continué à peaufiner les nouvelles molécules, à tester comment ils ont travaillé contre les parasites du paludisme dans les cellules, puis les animaux, et enfin contre des parasites résistants à l’artémisinine provenant d’échantillons de sang de patients atteints de paludisme en Ouganda.
Le composé optimisé passait avec des couleurs volantes: elle était tout aussi puissante que l’artefénome, et beaucoup plus efficace que l’artémisinine, contre les parasites résistants à l’artémisinine.
« Nous sommes optimistes qu’un simple changement chimique comme celui-ci puisse ouvrir la voie à un successeur efficace de l’artémisinine », a déclaré Renslo, « celle qui est bon marché à fabriquer et facile à combiner avec d’autres médicaments anti-Malariaux ».
D’autres auteurs de l’UCSF sont Matthew T. Klope, Ph.D., Poulami Talukder, Ph.D., Brian R. Blank, Ph.D., Jun Chen, Ph.D., Ryan L. Gonciarz, Ph.D., Priyadarshini Jaishankar, MS, Jenny Legac, Vineet Mathur, AVANI Narayan, Juan A.Apaa Aswathy Vinod.
