par le Dr Amit Saxena
Le lupus érythémateux systémique (LED) est une maladie auto-immune complexe avec un spectre de manifestations très différentes et de gravité variable.
Cela rend la condition difficile à diagnostiquer et à traiter, dans le but de mettre la maladie en rémission plus que de le guérir.
Les symptômes les plus courants du lupus sont les douleurs et l’enflure articulaires, ainsi que plusieurs types d’éruptions cutanées, le plus typique étant un motif « papillon » sur les joues et le nez; ou des lésions sombres, circulaires, écailleuses « discoïdes ». Une inflammation d’organes plus importante peut également survenir, en particulier dans les reins, ce qui peut entraîner la nécessité de dialyse ou de transplantation.
Cependant, de nombreux autres symptômes peuvent être plus subtils et tout le monde souffrant de lupus présente les mêmes symptômes, ce qui conduit à la réputation de la condition de mystère cruel en raison de son effet significatif sur la qualité de vie et de la nature souvent difficile à diagnostique.
Récemment, les tests de traitements appelés thérapies cellulaires, souvent appelés «CAR-T», ont été prometteurs au-delà des médicaments traditionnellement utilisés pour traiter le lupus, conduisant beaucoup à se demander si une guérison pour cette maladie peut être possible.
Des essais cliniques en phase précoce sont actuellement en cours pour déterminer l’innocuité et l’efficacité de cette thérapie dans le LED, les premiers rapports de patients répondant exceptionnellement bien.
Comment le Car-T est-il utilisé dans le lupus?
Les thérapies cellulaires ont déjà été approuvées et sont utilisées dans le traitement de plusieurs types de cancers. Dans les thérapies les plus courantes, le sang est prélevé sur un patient et un type de cellule immunitaire appelée cellule T est isolé de leur propre sang et génétiquement modifié pour cibler les cellules cancéreuses.
Ces cellules modifiées sont ensuite perfusées dans le patient après avoir reçu des doses de chimiothérapie, qui agissent pour stimuler les cellules CAR-T pour agrandir et détruire les cellules cancéreuses.
Dans le lupus, les cellules CAR-T sont modifiées non pas pour cibler le cancer, mais plutôt un type de cellule immunitaire différente appelée cellule B. L’inflammation dans le LED est causée par le système immunitaire en trop et attaquant le corps. Les cellules B jouent un rôle majeur dans cela, conduisant à la création d’anticorps qui endommagent les tissus sains.
Il y a eu plusieurs médicaments de lupus réussis qui ciblent les cellules « B », mais les thérapies cellulaires épuisent plus complètement ces cellules dans tout le corps.
Comment le car-T est testé chez les patients lupus
Plusieurs essais en cours évaluent les thérapies cellulaires chez les patients atteints de lupus. Ces essais en phase précoce comprennent des personnes qui ont des présentations plus graves de la maladie et ont échoué à plusieurs traitements antérieurs.
La plupart des essais comprennent des patients atteints d’une maladie rénale, tandis que certains incluent également d’autres manifestations telles que l’arthrite débilitante ou les éruptions cutanées qui affectent la vie quotidienne des patients. Parce qu’il s’agit d’un nouveau traitement dans le lupus et les plus récents protocoles CAR-T comprennent une chimiothérapie qui peut avoir des effets secondaires importants, les essais initiaux sont limités à ceux qui sont très malades et pour lesquels les avantages l’emporteraient sur les risques potentiels.
Les plus récents essais cliniques CAR-T sont en phase I, dans laquelle l’objectif principal est d’évaluer la sécurité d’un traitement expérimental, bien que l’efficacité de la thérapie soit également étudiée.
Dans ces études, les premiers patients recevront une certaine dose, seront surveillés pour les effets secondaires et subiront des tests sanguins pour identifier comment le corps et le traitement interagissent. Si aucun problème significatif ne survient, des doses plus élevées peuvent être étudiées jusqu’à ce qu’une dose idéale soit réglée.
Dans les essais de phase II et III, davantage de patients sont étudiés, et bien que l’évaluation de la sécurité reste importante, la façon dont le traitement fonctionne est le résultat principal. Si un médicament a une étude de phase III positive, elle est souvent approuvée par la US Food and Drug Administration (FDA) pour une utilisation.
De nombreuses thérapies CAR-T ont été accélérées par la FDA pour accélérer le développement, mais il faut généralement des années avant que ces thérapies ne soient disponibles pour tous. Jusque-là, les patients qui répondent aux critères d’essais cliniques peuvent être en mesure de s’inscrire dans l’un des grands centres académiques qui sont des sites cliniques, tels que NYU Langone Health.
Quelles sont les résultats initiaux jusqu’à présent pour les patients subissant des essais de phase I?
Nous constatons des résultats sans précédent. Les médecins qui traitent le lupus ont traditionnellement hésité à utiliser le mot «guérison», dans le passé, car même avec nos traitements les plus efficaces, les patients peuvent évaser et l’utilisation à long terme d’au moins certains médicaments sont généralement nécessaires.
Avec les thérapies cellulaires, nous constatons des réponses significatives avec une résolution rapide des anomalies cliniques et de laboratoire, y compris chez les patients présentant des manifestations d’organes tels que la maladie rénale.
Plus significativement, lorsque nous regardons la composition réelle des cellules immunitaires après le traitement de la CAR-T, nous voyons les cellules B revenir après la chimiothérapie comme « naïves » – elles n’attaquent plus les tissus sains.
Il est probable pour cette raison que les patients recevant ces traitements ont non seulement amélioré les symptômes et les résultats du laboratoire, mais ont également pu arrêter leurs autres médicaments de lupus.
À quoi les patients devraient attendre lors de l’obtention d’un traitement CAR-T pour le lupus? Quelles sont les étapes?
Chaque entreprise qui étudie les thérapies cellulaires a ses propres méthodes pour mener des essais. Tous obligent les patients à subir un dépistage initial pour évaluer leur activité de lupus sur la base des mesures cliniques et en laboratoire et pour documenter leurs antécédents de traitement.
Si les critères de dépistage sont remplis, les patients commencent généralement à interrompre leurs médicaments en préparation de la leukaphérèse.
Il s’agit de la procédure dans laquelle le sang est prélevé pour récolter les cellules T pour la modification génétique. De là, il faut quelques semaines pour créer un traitement personnalisé d’un patient, en utilisant son propre sang.
La phase suivante est la chimiothérapie, qui effacera le système immunitaire et préparera le corps à l’expansion des cellules CAR-T, un processus appelé lymphodeplétion. Ensuite, le patient est généralement hospitalisé pendant une à deux semaines pour recevoir la perfusion de CAR-T à un coup et être surveillé de près alors que la thérapie commence à prendre effet.
Alors que les cellules doivent se développer afin de cibler les cellules B et de les détruire, ce processus peut créer une grande réponse inflammatoire. Cela peut entraîner des effets secondaires importants, notamment de la fièvre, de la pression artérielle basse et des symptômes neurologiques tels qu’une légère confusion et des maux de tête, à de graves problèmes comme les crises, le coma ou l’enflure dans le cerveau.
Ces problèmes peuvent être traités, mais une surveillance étroite est nécessaire. L’équipe de soins de santé doit également surveiller les infections car les systèmes immunitaires des patients ont été supprimés par la thérapie et la chimiothérapie du CAR-T.
Une fois que les patients peuvent rentrer chez nous, nous pouvons les voir toutes les deux semaines pour suivre leurs progrès.
Les patients commenceront à voir leur système immunitaire se reconstituer après plusieurs mois et leur risque d’infections diminuera. Ils seront surveillés pendant de nombreuses années, étant donné qu’il s’agit d’une nouvelle forme de traitement pour le lupus.
Les médecins détermineront si ces traitements ont des réponses soutenues ou si des cycles de traitement supplémentaires sont réalisables, sûrs et efficaces.
