Des chercheurs dirigés par UC Davis Health Scientist Sanchita Bhatnagar ont développé une thérapie génique prometteuse qui pourrait traiter le syndrome de Rett. La thérapie fonctionne sur la réactivation des gènes sains mais silencieux responsables de ce trouble rare et peut-être d’autres conditions liées à l’X, telles que le syndrome X fragile.
Leurs résultats ont été publiés dans Communications de la nature.
Le syndrome de Rett est une condition génétique qui affecte principalement les filles. Il est causé par un gène MECP2 défectueux situé sur le chromosome X. Ce gène contient des instructions pour la synthèse de la protéine MECP2.
Les filles atteintes du syndrome de Rett peuvent avoir trop peu de cette protéine ou leur protéine peut ne pas fonctionner correctement. Cette carence en protéines peut provoquer une gamme de symptômes, notamment la perte de la parole, les mouvements de la main altérés, les difficultés respiratoires et les convulsions.
Gènes réduits en silence
Les femelles ont deux chromosomes X (xx). Dans chaque cellule, un chromosome X sera au hasard dans un processus connu sous le nom d’inactivation du chromosome X (XCI). Chez les filles atteintes du syndrome de Rett, le chromosome au silence porte une copie saine de MECP2.
« Notre étude a examiné la réactivation du chromosome X au silence portant le gène sain. Il a montré que la réactivation du gène est possible et peut inverser les symptômes », a déclaré Bhatnagar, auteur principal de l’étude.
Bhatnagar est professeur agrégé au Département de microbiologie et d’immunologie médicale de l’UC Davis et dirige le laboratoire Bhatnagar. Elle est chef de file adjointe du programme de recherche au UC Davis Comprehensive Cancer Center et chercheuse au Mind Institute.
Molécules de type éponge pour surmonter la puissance de silençage de MicroRNA
La nouvelle étude a effectué un dépistage à l’échelle du génome pour identifier les petites molécules d’ARN (microARN) impliquées dans le silençage des gènes liés à XCI et X. Il a constaté que le microARN-106A (miR-106a) était actif pour désactiver les chromosomes X et le gène MECP2.
L’équipe a testé si le blocage du miR-106a pouvait affaiblir l’effet de silence et « réveiller » le gène sain dormant. Pour cela, ils ont utilisé un modèle de souris féminin de syndrome RETT et un vecteur de thérapie génique développé par le professeur Kathrin Meyer au Nationwide Children’s Hospital. Le vecteur a livré une molécule spéciale basée sur l’ADN qui agit comme une « éponge » en attirant le miR-106a. La molécule réduit la disponibilité du miR-106a sur le chromosome X, qui fournit une fenêtre thérapeutique pour l’activation des gènes et la production de MECP2.
Résultats impressionnants
Les résultats ont été très impressionnants: les souris traitées ont vécu plus longtemps et ont montré un meilleur mouvement et une meilleure cognition que les souris non traités. L’étude a également montré une amélioration significative des irrégularités respiratoires des souris traitées.
« La cellule malade détient son propre remède. Avec notre technologie, nous le faisons simplement prendre conscience de sa capacité à remplacer le gène défectueux par un gène fonctionnel », a expliqué Bhatnagar. « Même une petite quantité de cette expression génique (activation) a un avantage thérapeutique. »
Surtout, le modèle Rett Mouse a bien géré le traitement.
« Notre approche basée sur la thérapie génique ciblant le silençage du chromosome X a montré une amélioration significative de plusieurs symptômes du syndrome de Rett », a déclaré Bhatnagar. « Les filles atteintes de RETT présentent un large éventail de symptômes, des compétences limitées de mobilité et de communication. Elles ont l’apnée et les convulsions. Ce serait la vie si nous pouvions aider à inverser certains de leurs symptômes, afin qu’elles puissent parler si elles ont faim ou marcher pour boire un verre. Et si nous pouvions empêcher ces convulsions et ces épisodes d’apnée, ou simplement les réduire? »
Le syndrome de Rett n’a toujours pas de remède. Pour les familles touchées par le syndrome de Rett, cette découverte donne un certain espoir qu’un traitement pourrait un jour changer de vie. Cette approche pourrait également fonctionner pour des conditions similaires causées par des gènes liés à l’X.
Avant de passer à des essais cliniques, les chercheurs doivent mener des études de sécurité pour évaluer davantage la puissance du traitement et la bonne dose.
