De nouvelles recherches de l’UCLA menées à l’aide de modèles de souris et des données génétiques humaines ont révélé un facteur critique qui détermine la quantité de cicatrices après une lésion rénale, ce qui a conduit les scientifiques à identifier une approche potentielle de médecine de précision pour prévenir la progression chronique de la maladie rénale.
L’étude, publiée dans Médecine translationnelle scientifiquemet en évidence le rôle du collagène de type 5 – une composante mineure du tissu cicatriciel – dans la fibrose rénale, et montre comment une thérapie expérimentale pourrait aider à prévenir l’insuffisance rénale chez les individus à haut risque.
La maladie rénale chronique est une maladie progressive qui peut résulter du diabète, de l’hypertension artérielle et des calculs rénaux, entre autres causes. Il affecte plus d’un adulte sur sept aux États-Unis et 800 millions de personnes dans le monde. À mesure qu’il progresse, une fibrose excessive ou une accumulation de tissu cicatriciel altère la capacité des reins à filtrer les toxines du sang et de réabsorber l’eau, conduisant souvent à une insuffisance rénale.
Il n’y a actuellement aucune thérapie qui cible ou inverse directement ce processus, obligeant les patients à subir une dialyse ou une transplantation d’organes.
« La fibrose, ou cicatrices, est l’un des prédicteurs les plus forts de l’insuffisance rénale, mais il n’a pas été clair pourquoi certaines personnes développent des cicatrices rénales plus étendues que d’autres », a déclaré le Dr Arjun Deb, auteur principal de l’étude et membre d’Eli et d’Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Research des cellules souches de l’UCLA.
« Nos résultats indiquent que les différences d’expression de collagène de type 5 aident à expliquer cette variation et que les tests d’expression de ce gène ou de cette protéine pourraient identifier les personnes plus à risque. »
Comment le collagène de type 5 détermine la gravité des cicatrices
Dans une étude précédente axée sur les lésions cardiaques, Deb a identifié que les souris n’avaient pas la capacité de produire du collagène de type 5 ont subi des cicatrices plus étendues après une crise cardiaque.
Pour déterminer si ces mêmes mécanismes se sont traduits par une blessure rénale, Deb et son équipe ont commencé à analyser les données de la Biobank britannique, une étude à long terme suivant plus de 1,5 million de personnes. Ils ont découvert que l’expression de COL5A1, le gène codant pour le collagène de type 5, est fortement corrélé avec le risque de développer une maladie rénale chronique au cours d’une décennie.
« Cela nous a donné un indice selon lequel, chez l’homme, l’expression de COL5A1 pourrait potentiellement être utilisée comme biomarqueur pour identifier les individus qui seraient plus susceptibles de passer à une insuffisance rénale », a déclaré Deb, qui est professeur de médecine (cardiologie) et le thème cardiovasculaire de la David Geffen School of Medicine.
Une série d’expériences dans des modèles de souris a confirmé ces résultats: les souris avec un COL5A1 faible ont développé une fibrose plus sévère et ont progressé plus rapidement vers une insuffisance rénale après une lésion rénale. Comme pour les humains, le collagène de type 5 jouait un rôle crucial dans le maintien de la structure et de la fonction du tissu cicatriciel. Les fibres de collagène, explique Deb, sont comme les fils qui maintiennent un morceau de tissu ensemble.
« Les collagènes sont de nature fibrillaire, et ils donnent de la force au tissu cicatriciel », a-t-il déclaré. « La façon dont les fibres sont organisées est très importante. Le collagène de type 5 garantit que le tissu d’une cicatrice n’est pas tissé au hasard – qu’il est plutôt structuré et stable. »
Sans collagène de type 5, le corps détecte que le tissu cicatriciel s’est formé de manière plus faible et plus désorganisée. Cela active les intégrines αvβ3 – les récepteurs dans les cellules de fibroblastes qui ressentent les tissus affaiblis et réagissent en produisant encore plus de tissu cicatriciel. Ce cycle de fibrose excessive entraîne une aggravation de la fonction rénale et, en fin de compte, une insuffisance rénale.
Une approche de médecine de précision: bloquer l’intégrine αvβ3
Reconnaissant qu’une activité d’intégrine excessive entraînait une fibrose chez les animaux avec une diminution du collagène de type 5, l’équipe a cherché un moyen de bloquer cette voie. Ils ont trouvé une solution potentielle dans le cilengitide, un médicament qui perturbe la signalisation de l’intégrine.
Développé à l’origine comme une thérapie anticancéreuse, le cilengitide a progressé par des essais cliniques et s’est avéré être sûr, mais finalement pas efficace contre le cancer.
L’équipe a constaté que le traitement des animaux avec une diminution du collagène de type 5 avec le cilegitide réduisait considérablement la fibrose rénale et ralentit la progression de la maladie. Notamment, il n’a eu aucun effet chez les souris avec une expression normale de Col5a1, mettant en évidence son potentiel en tant que thérapie ciblée pour les individus à risque de progression rapide de la maladie.
« Cela présente une occasion passionnante de réutiliser potentiellement ce médicament, qui a déjà été jugé sûr par la FDA, pour une indication complètement différente », a déclaré Deb.
Traduire les résultats en application clinique
L’équipe de Deb travaille maintenant à établir un test sanguin pour mesurer les niveaux de Col5a1 chez les patients humains atteints d’une maladie rénale chronique pour établir un seuil clinique pour identifier les individus à risque. Si elle est validée, ce biomarqueur pourrait être utilisé pour guider les décisions de traitement, en train d’introduire les patients qui pourraient bénéficier de cette approche ciblée pour ralentir la progression de la maladie.
« La maladie rénale chronique présente une grande fenêtre de temps d’opportunité d’intervention, et vous avez besoin d’une approche de médecine de précision pour déterminer qui est susceptible d’avoir une progression accélérée de la maladie et nécessite des thérapies de remplacement rénales », a déclaré Deb. « Nous pouvons utiliser un test sanguin simple pour mesurer les niveaux de collagène de type 5 et identifier les individus qui pourraient potentiellement bénéficier de ce médicament. »
Au-delà de la maladie rénale chronique, les chercheurs examinent également si les mêmes mécanismes contribuent à la fibrose dans le foie et les vaisseaux sanguins, où les cicatrices sont un moteur majeur de la maladie.
L’utilisation de CILENGITIDE n’a pas été testée chez l’homme comme traitement des cicatrices excessives et n’a pas été approuvée par la Food and Drug Administration comme sûre et efficace pour cette utilisation.
Cette nouvelle approche thérapeutique est couverte par une demande de brevet déposée par l’UCLA Technology Development Group au nom des régents de l’Université de Californie.
