Beaucoup de gens considèrent la maladie d’Alzheimer comme un destin qui réside dans les gènes. Toute personne porteuse de la variante à risque ApoE4 entend souvent dire que son risque est accru, sans que personne ne puisse expliquer pourquoi. Une nouvelle étude de l’Université Columbia à New York apporte désormais une réponse plausible. Il montre un mécanisme qui fait apparaître le risque génétique non pas comme un jugement figé, mais comme une réserve pouvant être épuisée. Cela change la vision de la maladie.
Deux protéines qui collent le cerveau
La maladie d’Alzheimer se manifeste par deux dépôts typiques dans le cerveau. Des amas de protéine bêta-amyloïde s’accumulent à l’extérieur des cellules. Dans les cellules nerveuses, une autre protéine appelée tau s’agglutine pour former de fines fibres. Tau effectue normalement un travail utile, en stabilisant la structure interne de la cellule. Dans la forme la plus courante d’Alzheimer, cette protéine tau ne présente pas de défaut génétique et la cellule n’en produit pas trop. Pendant longtemps, on ne savait pas exactement ce qui faisait que les cordes normales s’agglutinaient.
Nils Behrens est l’un des experts en longévité les plus connus dans les pays germanophones et animateur du podcast HEALTHWISE. Il fait partie de notre réseau d’experts EXPERTS Circle.
Une poubelle qui n’existe que dans les cellules nerveuses
Chaque cellule possède une sorte de déchet pour les protéines défectueuses. Le protéasome, un complexe en forme de tonneau qui absorbe les protéines excédentaires ou défectueuses et les décompose en petits fragments, joue un rôle central. Dans la plupart des cellules, ce protéasome flotte librement à l’intérieur de la cellule. Les cellules nerveuses ont également une forme particulière située dans la membrane cellulaire. Ce neuroprotéasome absorbe les protéines de l’intérieur de la cellule et libère les fragments vers l’extérieur. La même équipe de recherche a découvert cette variante il y a quelques années et l’étudie depuis.
Que se passe-t-il si l’élimination s’arrête ?
Pour la nouvelle étude, les chercheurs ont spécifiquement désactivé uniquement le neuroprotéasome sans perturber le reste du système d’élimination des déchets. Pour ce faire, ils ont développé des principes actifs qui bloquent le complexe de l’extérieur, mais sont trop gros pour pénétrer dans la cellule. Dès que le neuroprotéasome a échoué, quatre protéines sont devenues plus susceptibles de s’agglutiner, dont la protéine tau. Les fibres obtenues ressemblaient exactement à celles du cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer, avec le même poids et les mêmes marquages chimiques. Si, en revanche, les chercheurs bloquaient tout le système d’élimination des déchets, un deuxième système de nettoyage intervenait, appelé autophagie, dans lequel la cellule digère ses propres déchets. Ce n’est que lorsque les deux systèmes tombèrent en panne en même temps que les grumeaux réapparurent.
Pourquoi le même gène protège une personne et en met une autre en danger
C’est là qu’intervient le gène ApoE, le facteur de risque génétique connu le plus important pour la maladie d’Alzheimer. Il se décline en trois variantes. ApoE4 augmente le risque, ApoE2 protège, ApoE3 est neutre entre les deux. Les chercheurs ont découvert que l’ApoE s’ancre directement au neuroprotéasome. Dans les tissus cérébraux porteurs de la variante ApoE4, le nombre de ces déchets membranaires éliminés était significativement inférieur. La différence est devenue encore plus claire au cours de l’expérience. Les cellules ApoE4 ont formé des amas de protéine Tau après avoir perdu seulement 20 % de leur capacité d’élimination des déchets. Les cellules ApoE3 ont résisté à une perte de 60 pour cent, les cellules ApoE2 même à 85 pour cent.
Le facteur âge et la diminution de la réserve
Les chercheurs décrivent ce coussin comme une réserve protéostatique. La protéostasie désigne l’équilibre dans lequel une cellule produit, replie et élimine ses protéines. Les cellules ApoE4 fonctionnent dès le départ avec une réserve limitée et s’agglutinent donc plus rapidement. Les cellules ApoE2 bénéficient d’une double protection, grâce à une élimination accrue des déchets et à une plus grande tolérance à leur perte. Le lien avec l’âge est crucial. Chez la souris, le nombre de neuroprotéasomes a diminué à partir de la quarantaine. L’âge reste le facteur de risque le plus important pour la maladie d’Alzheimer, et c’est là que se rencontre la réserve en diminution.
Qu’est-ce que cela signifie pour vous
La prudence est de mise ici. Les résultats proviennent d’expériences sur des souris et sur des tissus cérébraux de personnes décédées, et non d’une thérapie sur des personnes vivantes. Il n’existe aucun médicament qui favorise spécifiquement cette élimination des déchets, et le chemin pour y parvenir reste long. La valeur de l’étude réside dans la compréhension. Il explique pourquoi la même variante génétique affecte précocement une personne et épargne l’autre, et se concentre sur un mécanisme de réparation qui s’affaiblit avec l’âge. Pour la recherche sur la longévité, cela s’inscrit dans un cadre plus large. La perte de protéostase est l’une des caractéristiques reconnues du vieillissement, et ceux qui veulent ralentir le vieillissement doivent comprendre les systèmes qui maintiennent nos cellules propres.
