Le traitement par immunoglobuline intraveineuse (IVIG) consiste à injecter aux patients des anticorps IgG naturels pour traiter des maladies auto-immunes. Avec des origines remontant aux années 1950, les IgIV sont actuellement approuvées par la FDA pour quatre maladies, mais sont largement prescrites hors AMM pour traiter plus de 80 autres maladies, car c’est souvent le seul médicament qui a un impact sur ces conditions.
Mais les IgIV présentent de sérieuses lacunes. Le traitement peut nécessiter des perfusions de plusieurs heures à grand volume plusieurs fois par mois, le coût est exorbitant et, comme les anticorps proviennent de dons de plasma humain, les pénuries d’approvisionnement sont fréquentes.
Aujourd’hui, des scientifiques du laboratoire Leonard Wagner de génétique moléculaire et d’immunologie de l’université Rockefeller ont utilisé leur découverte de mécanismes jusqu’alors inconnus dans une voie anti-inflammatoire pour développer une puissante mise à niveau : un anticorps modifié qui offre l’efficacité des IgIV à une fraction de la dose chez la souris et peut être synthétisé sans avoir besoin de plasma humain.
L’étude est publiée dans la revue Science.
« Nous avons découvert qu’en améliorant la liaison d’une certaine paire de récepteurs, nous pouvons réduire considérablement la dose tout en ayant un effet égal », explique le premier auteur Andrew Jones, associé de recherche au laboratoire dirigé par Jeffrey Ravetch.
Ces avancées s’appuient sur des recherches antérieures du laboratoire qui les ont déjà conduits à développer une molécule 10 fois plus puissante que l’IgIV, actuellement en phase 2 d’essais cliniques par l’intermédiaire de la société de biotechnologie Nuvig, co-fondée par Ravetch. Les découvertes actuelles améliorent considérablement cette molécule.
40 ans de recherche
Les résultats s’appuient sur 40 années de recherche dans le laboratoire de Ravetch sur les récepteurs Fc, une famille de protéines présentes à la surface de presque toutes les cellules immunitaires auxquelles les anticorps se lient pour coordonner les réponses effectrices du système immunitaire. L’anticorps sérique le plus courant est l’immunoglobuline G (IgG), qui représente 75 % de la force anti-infectieuse présente dans le sang et constitue le composant clé des IgIV.
Les travaux sur les propriétés anti-inflammatoires des IgIV ont commencé il y a environ 25 ans lorsque Ravetch a découvert qu’une petite fraction des IgG sériques présentes dans les IgIV possédait une modification naturelle : une modification du sucre appelée sialylation, qui lui confère ses propriétés anti-inflammatoires.
Des études ultérieures menées dans son laboratoire ont identifié deux composants supplémentaires nécessaires au déclenchement d’une réponse anti-inflammatoire par les IgIV : un récepteur Fc inhibiteur appelé FcγRIIB et une lectine (une protéine de liaison aux glucides) appelée DC-SIGN. Ces connaissances les ont amenés à développer le médicament actuellement en phase 2 d’essais cliniques, désormais connu sous le nom de NVG-2089, qui est 10 fois plus puissant que l’IVIG pour supprimer l’inflammation auto-immune.
« C’étaient les éléments que nous avions trouvés », explique Ravetch. « La question était de savoir comment ces trois composants s’unissent pour médier l’activité anti-inflammatoire ? C’est le travail que nous avons entrepris pour la présente étude. »
Ces travaux antérieurs avaient également été réalisés pour étudier l’activité des IgIV chez des souris dotées de leurs propres récepteurs Fc natifs, et non des récepteurs humains. Depuis, Ravetch a développé des souris qui expriment les récepteurs Fc humains.
« Nous pensions que nous pourrions potentiellement développer une IgIV thérapeutique de nouvelle génération si nous comprenions mieux comment l’IgIV agit spécifiquement sur les cellules exprimant les récepteurs Fc humains », explique Jones.
Mise sous tension
Pour comprendre comment ces composants s’unissent pour médier l’activité des IVIG, les chercheurs ont mené de nombreuses expériences in vitro testant divers scénarios d’activation et d’interaction.
« Nous avons découvert que le récepteur FcγRIIB de type 1 et le co-récepteur DC-SIGN de type 2 se lient réellement l’un à l’autre à la surface cellulaire, ce qui semble être important pour l’effet anti-inflammatoire des IgG », explique Jones. « Il s’agissait d’une nouvelle configuration que nous n’avions jamais vue auparavant. Nous pensons que lorsqu’ils se lient, ils améliorent la capacité de l’anticorps IgG sialylé à déclencher la cascade de signalisation anti-inflammatoire. »
Ils ont ensuite conçu une IgG exprimée de manière recombinante pour améliorer la liaison à ces récepteurs et les ont infusés à des souris avec des récepteurs Fc humains dans lesquels ils avaient induit une arthrite (ce qui signifie qu’on leur avait injecté du sérum isolé d’une souris souffrant d’arthrite naturelle). Un groupe similaire de souris arthritiques a été traité avec la perfusion conventionnelle d’IVIG.
Les deux groupes ont bénéficié de la perfusion, constatant une réduction du gonflement des articulations. Mais les doses étaient radicalement différentes : il fallait 100 fois plus d’IgIV pour obtenir le même effet qu’une dose de la nouvelle molécule.
« Il s’agit d’une différence vraiment substantielle, et plusieurs facteurs expliquent pourquoi elle est importante. D’une part, cette nouvelle molécule est une protéine recombinante que nous pouvons produire in vitro, elle n’a donc pas besoin de provenir du plasma humain. C’est un énorme avantage », explique Ravetch. « Et puis il y a de nombreuses maladies auto-immunes qui ne sont actuellement pas traitées avec des IgIV parce que nous n’avons pas atteint le dosage correct. Avec un produit très puissant, il est possible d’obtenir le dosage correct et d’étendre son utilisation à davantage de maladies auto-immunes. »
Un deuxième test a utilisé un modèle murin remplaçant la sclérose en plaques, une maladie auto-immune qui provoque une détérioration à la fois cognitive et de la mobilité. La molécule a protégé les souris de la neuro-inflammation en empêchant la destruction cellulaire, et ce à la même petite dose.
À l’avenir, le laboratoire étudiera la structure et la dynamique moléculaire des récepteurs de type 1 et de type 2. Ils en ont identifié beaucoup au fil des ans, mais il reste à découvrir comment ils s’associent et quelles sont leurs fonctions.
« Ce que nous avons découvert ouvre la porte à l’exploration de la manière dont ils pourraient fonctionner dans différentes voies biologiques », explique Jones.
Ils exploiteront également le potentiel clinique.
« Pour l’instant, nous avons opté pour la molécule sur Nuvig, et ils effectueront des tests plus approfondis pour déterminer s’ils souhaitent la poursuivre en tant que produit clinique », a déclaré Ravetch. « J’espère que c’est le cas. Nous voulons que cela arrive aux patients. »
