Les chercheurs de la Mayo Clinic ont identifié un « commutateur » moléculaire dans les cellules pulmonaires qui les aide à décider quand réparer les tissus et quand combattre l’infection. Cette découverte pourrait guider les futures thérapies régénératives pour les maladies pulmonaires chroniques.
« Nous avons été surpris de constater que ces cellules spécialisées ne peuvent pas effectuer les deux tâches à la fois », explique Douglas Brownfield, Ph.D., auteur principal de l’étude publiée dans Communications naturelles. « Certains s’engagent dans la reconstruction, tandis que d’autres se concentrent sur la défense. Cette division du travail est essentielle. Et en découvrant le bouton qui le contrôle, nous pouvons commencer à réfléchir à la manière de rétablir l’équilibre lorsqu’il s’effondre à cause de la maladie. »
Comment les cellules pulmonaires équilibrent la réparation et la défense
La nouvelle recherche se concentre sur les cellules alvéolaires de type 2 (AT2), des cellules spécialisées qui protègent les poumons et servent de cellules souches de secours. Ces cellules produisent des protéines qui maintiennent les sacs aériens ouverts pour la respiration, mais elles peuvent également régénérer les fines cellules alvéolaires de type 1 (AT1) qui forment la surface pour l’échange d’oxygène.
Depuis des décennies, les scientifiques savent que ces cellules ne parviennent souvent pas à se régénérer correctement dans les maladies pulmonaires telles que la fibrose pulmonaire, la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) et les infections virales graves comme le COVID-19. Ce qui reste incertain, c’est comment les cellules AT2 perdent leur capacité de cellules souches.
À l’aide de modèles de séquençage unicellulaire, d’imagerie et de lésions précliniques, l’équipe a cartographié « l’histoire de vie » développementale des cellules AT2. Ils ont découvert que les cellules AT2 nouvellement formées restent flexibles pendant environ une à deux semaines après la naissance avant de « se verrouiller » sur leur identité spécialisée.
Ce timing est contrôlé par un circuit moléculaire impliquant trois régulateurs clés appelés PRC2, C/EBPα et DLK1. Les chercheurs ont montré que l’un d’eux, C/EBPα, agit comme une pince qui supprime l’activité des cellules souches. Dans les poumons adultes, les cellules AT2 doivent libérer cette pince après une blessure pour se régénérer.
Le même commutateur moléculaire détermine également si les cellules AT2 réparent le tissu pulmonaire ou se défendent contre l’infection. Cela aide à expliquer pourquoi les infections ralentissent souvent la guérison d’une maladie pulmonaire.
« Quand nous pensons à la réparation des poumons, il ne s’agit pas seulement de mettre les choses en marche, il s’agit également de retirer les pinces qui empêchent normalement ces cellules d’agir comme des cellules souches », explique le Dr Brownfield. « Nous avons découvert l’une de ces pinces et comment elle chronomètre la capacité de ces cellules à se réparer. »
Prévenir la défaillance d’un organe
Les découvertes mettent en évidence de nouvelles cibles potentielles pour la médecine régénérative. Les médicaments conçus pour ajuster le C/EBPα, par exemple, pourraient aider les cellules AT2 à reconstruire plus efficacement le tissu pulmonaire ou à réduire les cicatrices liées à la fibrose pulmonaire.
« Cette recherche nous rapproche de la capacité de stimuler les mécanismes naturels de réparation des poumons, offrant ainsi l’espoir de prévenir ou d’inverser des maladies dont nous ne pouvons actuellement que ralentir la progression », explique le Dr Brownfield.
Les résultats peuvent également guider une détection plus précoce, aidant les cliniciens à identifier le moment où les cellules AT2 sont bloquées dans un état et incapables de se régénérer. De telles connaissances pourraient conduire à de nouveaux biomarqueurs des maladies pulmonaires. Ce travail s’aligne sur l’initiative Precure de la Mayo Clinic, qui se concentre sur la détection de la maladie dès ses premiers stades, lorsque les interventions sont les plus efficaces, et sur la prévention de la progression avant qu’une défaillance d’organe ne se produise.
Dans le même temps, la recherche fait progresser l’initiative Genesis de la Mayo Clinic, qui vise à prévenir la défaillance d’organes et à restaurer la fonction grâce à la médecine régénérative. L’équipe teste actuellement des stratégies pour supprimer le dispositif répressif sur les cellules AT2 humaines, les développer en culture et potentiellement les utiliser pour une thérapie de remplacement cellulaire.
