Article du FLYER, Hors-série n°4 Vol. 1, Hépatite C & Usagers de drogues, Septembre 2006.
 

La prise en charge des malades atteints d'hépatite chronique C évolue rapidement en raison d'une meilleure connaissance des paramètres liés à la progression de la maladie, de la mise au point de nouvelles techniques d'évaluation de la sévérité de la maladie et des progrès thérapeutiques récents.

L'hépatite chronique C est un problème de santé publique en France. Une étude réalisée en 2003 et 2004 auprès d'environ 15000 assurés sociaux du régime général a permis l'estimation de sa prévalence en France (1).

Elle est de 0,86%, similaire à celle observée il y a 10 ans. Elle est plus élevée chez les personnes bénéficiant d'une CMU (2,65% versus 0,76%) et la tranche d'âge pour laquelle la prévalence est la plus élevée est 40-50 ans.

L'incidence de l'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) est principalement influencée par les nouvelles infections acquises par les usagers de drogue par voie intraveineuse. Ainsi, on estime que le nombre annuel de nouvelles infections par le VHC est compris entre 2700 et 4400.

… La prévalence de l'hépatite C est de 0,86%,.. le nombre annuel de nouvelles infections par le VHC est compris entre 2700 et 4400…

Une sérologie de dépistage de l'hépatite C doit être réalisée en cas de :
a) symptômes : asthénie, augmentation des transaminases même si minime
b) présence d'un facteur de risque (dépistage ciblé).

Selon les recommandations de l'ANAES, il est prioritaire de dépister les personnes :
- ayant eu une expérience même brève de toxicomanie intraveineuse ou per-nasale ;
- ayant reçu une transfusion sanguine avant 1991 ;
- ayant eu un tatouage, un piercing, de l'acupuncture ou de la mésothérapie ;
- ayant eu des actes médicaux invasifs en particulier avant 1997 ;

- étant incarcérées ou ayant eu un épisode d'incarcération ;
- originaires de pays de forte endémie (Afrique, Asie, Moyen Orient, Amérique du sud) ;
- enfant né de mère infectée par le VHC;
- partenaires sexuels d'une personne virémique pour le VHC;
- membres de l'entourage familial d'une personne infectée par le VHC.

Le VHC est caractérisé par une variabilité génétique liée à une évolution Darwinienne du virus. L'analyse phylogénique des séquences des souches virales isolées dans le monde entier a permis d'identifier 6 principaux groupes de virus, appelés génotypes et numérotés de 1 à 6. Habituellement, Il existe une relation entre le génotype et le mode de contamination du virus.

Le génotype est un facteur important de la réponse au traitement antiviral mais ne semble pas influencer l'histoire naturelle de l'infection par le VHC (2).

Après la contamination par le VHC par voie sanguine, l'hépatite aiguë est presque toujours asymptomatique et un passage à la chronicité de l'infection s'observe dans 50 à 80% des cas.

La sévérité des lésions du foie due à l'infection chronique par le VHC est liée à la progression de la fibrose qui aboutit à une modification majeure de l'architecture du foie qu'est la cirrhose (2). Plusieurs facteurs indépendants qui favorisent la progression de la fibrose au cours de l'hépatite chronique C ont été identifiés : âge > 40-50 ans, sexe masculin, consommation d'alcool > 30 g/j (3 verres d'alcool) chez l'homme et > 20 g/j chez la femme (3), surpoids, consommation quotidienne de cannabis (4), activité histologique. Il est important de noter que les facteurs liés au virus (le génotype et la charge virale) ne sont pas corrélés à la progression de la fibrose. Ainsi, il est inutile de prescrire une charge virale pour évaluer la gravité ou l'évolutivité de l'hépatite chronique C..

…une consommation d'alcool > 30 g/j (3 verres d'alcool) chez l'homme et > 20 g/j chez la femme est un facteur de progression de la fibrose…

C'est au stade de cirrhose que surviennent les complications responsables de la morbidité, de la mortalité de l'infection par le VHC : la décompensation de la cirrhose (3 à 5% des cas par an) et le carcinome hépatocellulaire (CHC), (2 à 4% par an). En France, l'hépatite chronique C est la deuxième cause de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire après la consommation excessive d'alcool.

…En France, l'hépatite chronique C est la deuxième cause de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire après la consommation excessive d'alcool...

Ainsi, la connaissance de l'intensité de la fibrose est d'un intérêt pronostique important.

Son évaluation permet d'estimer le risque de progression vers la cirrhose et intervient dans la décision thérapeutique, notamment en cas d'infection par un génotype difficile à traiter.

L'examen histopathologique du foie réalisé à partir de la biopsie hépatique reste l'examen de référence. Il permet également l'évaluation de l'activité nécrotico-inflammatoire et de mettre en évidence une éventuelle autre cause d'hépatopathie chronique (alcool, stéato-hépatite non alcoolique…). Cependant, le caractère invasif (morbidité et mortalité exceptionnelles) et le prix (hospitalisation de jour indispensable) de cet examen ont conduit à la mise au point d'outils non invasifs d'évaluation de la fibrose.

Parmi tous les marqueurs sériques de fibrose réalisés à partir d'une prise de sang, le Fibrotest®, est actuellement le score le plus utilisé (5).

Il combine 5 paramètres biochimiques (apolipoprotéine A1, haptoglobine, alpha 2-macroglobuline, gamma GT et bilirubine totale). Un score inférieur à 0,1 permet d'éliminer l'existence d'une fibrose cliniquement significative (= F2) alors qu'un score supérieur à 0,6 permet de l'affirmer avec une probabilité de 90%. Ses résultats peuvent être influencés par d'autres conditions pathologiques (hémolyse, syndrome inflammatoire, maladie de Gilbert …).

Une autre méthode d'évaluation de la fibrose non invasive consiste en la mesure de l'élasticité du foie par des méthodes physiques: l'élastométrie impulsionnelle (Fibroscan®) (6).

Le principe de cette méthode consiste à mesurer la vitesse de propagation dans le foie d'une onde de choc générée à partir d'une simple " pichenette " au niveau d'un espace intercostal, en regard du lobe droit du foie. Les principes physiques sur lesquels elle repose font que l'examen n'est pas réalisable en cas d'ascite et qu'il est aléatoire chez l'obèse. La correspondance entre le Fibroscan® et le stade de fibrose évaluée par la biopsie hépatique est bonne en cas de fibrose significative (= F2). Cette méthode est performante pour identifier les malades qui ont une maladie évolutive qui nécessite l'instauration d'un traitement antiviral.

Une étude française a confirmé que la performance diagnostique de ces différents tests (Fibrotest® et Fibroscan®) était bonne pour séparer les malades n'ayant pas ou peu de fibrose (F0, F1) de ceux ayant une fibrose significative (= F2). En pratique, elle suggère que si deux tests non invasifs de fibrose sont concordants, la réalisation d'une biopsie hépatique ne serait pas nécessaire (7). Ainsi, la combinaison de ces deux tests permettrait d'éviter la pratique d'une biopsie hépatique chez 80% environ des malades atteints d'hépatite C.

…la combinaison de ces deux tests (Fibrotest® et Fibroscan®) permettrait d'éviter la pratique d'une biopsie hépatique chez 80% environ des malades atteints d'hépatite C.

L'objectif du traitement de l'hépatite chronique C est d'éliminer le virus pour réduire l'activité (nécrose et inflammation) de la maladie, prévenir la progression de la fibrose et éviter la constitution d'une cirrhose et la survenue d'un CHC. Depuis l'identification du virus en 1989, les modalités et l'efficacité du traitement ont beaucoup évolué (figure 1). Le traitement de référence actuel repose sur l'administration d'IFN pégylé (1 injection/semaine) et de ribavirine (analogue nucléosidique de la guanosine).

Deux grandes études multicentriques internationales ont montré la supériorité de l'association IFN pégylé-ribavirine sur l'association IFN standard (3 injections/semaine)-ribavirine (8-9).

Elles ont montré également que le génotype était le facteur le plus important influençant l'efficacité du traitement.

Une guérison de l'hépatite était obtenue chez environ 80% des malades infectés par un VHC de génotype 2 ou 3 pour 24 semaines de traitement, alors qu'elle n'était observée que chez environ 50% des malades infectés par un VHC de génotype 1 pour 48 semaines de traitement.

…Une guérison de l'hépatite était obtenue chez environ 80% des malades infectés par un VHC de génotype 2 ou 3 pour 24 semaines de traitement,…
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Il existe peu d'études sur l'efficacité de la bithérapie pégylée pour les génotypes 4, 5 et 6, mais elle semble voisine de celle observée avec le génotype 1. Ainsi, la décision de débuter un traitement antiviral repose sur les données histologiques, en particulier le degré de fibrose, pour les malades de génotypes 1,4,5,6. La présence d'une fibrose significative (> F2) est une indication formelle à instaurer une bithérapie pégylée.

Lorsque la fibrose est minime ou absente, une simple surveillance peut être recommandée sauf si l'activité histologique est modérée ou sévère (> A2). En revanche, chez les malades de génotypes 2 ou 3 qui ont une forte probabilité d'éradiquer le virus avec une courte durée de traitement, l'évaluation du degré de fibrose n'est pas nécessaire pour prendre la décision de débuter un traitement antiviral.

Celui-ci doit être proposé largement en l'absence de contre-indication à ces malades. La détermination de l'intensité de la fibrose est nécessaire en cas de suspicion de cirrhose pour instituer un dépistage du CHC.
Un autre essai multicentrique international récent a permis de définir la durée optimale du traitement et la dose de ribavirine adaptée en fonction du génotype (figures 2 et 3) (10). Les malades traités par bithérapie pégylée (a) infectés par un VHC de génotype 1, quelle que soit la charge virale, doivent recevoir 48 semaines de traitement (Pegasys® 180 µg/semaine) avec une forte dose de ribavirine adaptée au poids (Copegus® 1 000 mg/jour si < 75kg et 1 200 mg/jour si = 75kg), (b) infectés par un VHC de génotype 2 ou 3 peuvent recevoir seulement 24 semaines de traitement, en utilisant une dose unique de ribavirine (Copegus® 800 mg/jour).

Chez les malades infectés par un génotype 1, l'absence de diminution d'au moins 2 log10 de la charge virale pré-thérapeutique à la douzième semaine permet de prédire l'absence de guérison. Ainsi, chez les malades infectés par un VHC de génotype 1, il est recommandé d'arrêter le traitement en cas de non réponse à la douzième semaine.

Cependant, des alternatives thérapeutiques d'optimisation de la bithérapie pégylée sont actuellement en cours d'évaluation. Chez les malades ayant une fibrose sévère (F3, F4) et pour qui les tentatives d'éradication virale ont échoué, un traitement d'entretien par IFN pégylé en monothérapie (Pegasys® 180 µg/semaine), dont le but est de prévenir la progression de la fibrose, peut être proposé, la durée de ce traitement étant fonction de la réponse biochimique et de la tolérance. L'IFN pourrait en effet ralentir la progression de la fibrose par une diminution de l'activité histologique et par un éventuel effet antifibrosant direct.

Pour tous les malades, une recherche qualitative de l'ARN viral doit être effectuée en fin de traitement et 6 mois après l'arrêt de celui-ci pour affirmer ou non la guérison. Lorsque l'ARN est indétectable 6 mois après l'arrêt du traitement, il le reste dans pratiquement 99% des cas 5 ans après (11). Les rares cas de positivité sont soit secondaires à une erreur de biologie moléculaire soit à une probable nouvelle contamination notamment chez les usagers de drogue.
La figure 4 résume les principaux effets secondaires de la bithérapie pégylée. La tolérance est parfois difficile surtout pour des traitements de plus de 6 mois. Elle peut retentir sur la vie familiale, sociale et professionnelle et nécessiter une prise en charge pluridisciplinaire (médecin généraliste, assistante sociale, psychologue, accompagnement thérapeutique) et parfois à un recours à un mi-temps thérapeutique ou à un arrêt de travail transitoire.

On peut prévoir prochainement une optimisation de la bithérapie pégylée. Celle-ci pourrait consister en une diminution de la durée du traitement chez des malades " faciles " à traiter, si une réponse virologique précoce, définie par l'absence de détection de l'ARN viral par PCR qualitative (< 50 UI/ml) à la quatrième semaine, est obtenue. Trois études préliminaires non randomisées sur un faible nombre de malades ont suggéré que la durée du traitement, en l'absence de fibrose sévère (F3, F4) chez des malades infectés par un VHC de génotype 2 ou 3, pourrait être de 12 à 16 semaines en cas de réponse virologique précoce (12-13-14).

Cependant, les résultats d'une grande étude internationale randomisée ne confirment pas la tendance observée par les études préliminaires antérieures (15).

Cette étude ne permet pas de définir une population de malades chez laquelle la présence d'une réponse virologique précoce pourrait aboutir au raccourcissement du traitement. Ainsi, la durée du traitement pour les malades de génotypes 2 ou 3 est de 24 semaines et l'évaluation de la réponse virologique précoce à la quatrième semaine n'est pas à ce jour indiquée.

Deux études ont montré que chez les malades infectés par un génotype 1 avec une charge virale faible (< 600 000 UI/mL), la durée du traitement peut être raccourcie à 24 semaines en cas de réponse virologique précoce à la quatrième semaine (16-17). Cette diminution de la durée du traitement est envisageable chez 25% à 30% de ces malades.

A l'inverse, chez les malades " difficiles " à traiter (génotype 1 ou 4, rechuteurs ou non répondeurs à une bithérapie pégylée), la durée du traitement pourrait être prolongée à 72 semaines en particulier si la réponse virologique est lente.

Des doses plus fortes ou une administration bi-hebdomadaire d'IFN pégylé, des doses plus importantes ou l'obtention d'une concentration sanguine suffisante de ribavirine, parfois grâce à l'administration concomitante d'érythropoïétine, pourraient également donner des chances supplémentaires de guérison.

Toutes ces hypothèses sont en cours d'investigation dans des essais thérapeutiques.

Des inhibiteurs spécifiques du VHC (antiprotéase, antipolymérase) ont été testés en monothérapie avec une efficacité variable permettant d'obtenir une chute de virémie de 0,8 log10 à 4 log10 en 15 jours.

Le problème majeur de ces molécules dotées d'une puissante activité antivirale est la survenue de mutations conférents une résistance à la molécule. Ainsi, la prescription de ces molécules en monothérapie n'est pas envisageable et des essais en association avec de l'IFN sont en cours. Toutes ces hypothèses sont en cours d'investigation dans des essais thérapeutiques.
Des inhibiteurs spécifiques du VHC (antiprotéase, antipolymérase) ont été testés en monothérapie avec une efficacité variable permettant d'obtenir une chute de virémie de 0,8 log10 à 4 log10 en 15 jours. Le problème majeur de ces molécules dotées d'une puissante activité antivirale est la survenue de mutations conférents une résistance à la molécule. Ainsi, la prescription de ces molécules en monothérapie n'est pas envisageable et des essais en association avec de l'IFN sont en cours.

La figure 5 résume la prise en charge des malades atteints d'hépatite chronique C en fonction de l'actualisation des conclusions des conférences de consensus française et américaine de 2002 (18-19).
La première étape, quel que soit le taux d'ALAT, est la détermination du génotype. En cas de génotypes 2 ou 3, l'indication de traitement est large en raison de la probabilité de guérison et de la durée courte du traitement. L'évaluation de la fibrose n'est pas obligatoire sauf s'il existe des arguments en faveur d'une fibrose sévère (dépistage du CHC à prévoir). En cas d'infection par un génotype 1 (étendue aux génotypes 4, 5, 6), l'évaluation de la fibrose par une biopsie hépatique ou par des tests non invasifs est obligatoire.

L'indication du traitement est formelle si la fibrose est significative (= F2) et une évaluation de la réponse virologique à la douzième semaine de traitement sera réalisée. En cas d'hépatite minime, l'absence de traitement et une surveillance clinico-biologique seront recommandées.

Néanmoins, cette décision est à moduler par la prise en compte de facteurs cliniques individuels (altération de la qualité de vie, âge, consommation d'alcool, usage de drogue, état psychiatrique, manifestations extra-hépatiques) et la motivation du malade.

1. Enquête InVS
2. Pawlotsky JM, Dhumeaux D. Hépatite C. Edition EDK, Paris 2004.
3. Hézode C, Lonjon I, Roudot-Thoraval F, Pawlotsky JM, Zafrani ES, Dhumeaux D. Impact of moderate alcohol consumption on histological activity and fibrosis in patients with chronic hepatitis C, and specific influence of steatosis: a prospective study. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:1031-7.
4. Hézode C, Roudot-Thoraval F, Nguyen S, et al. Daily cannabis smoking as a risk factor for progression of fibrosis in chronic hepatitis. Hepatology 2005;42:63-71.
5. Imbert-Bismut F, Ratziu V, Pieroni L, et al. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection: a prospective study. Lancet 2001;357:1069-75.
6. Ziol M, Handra-Luca A, Kettaneh A, et al. Noninvasive assessement of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2005;41:48-54.
7. Castéra L, Vergniol J, Foucher J, et al. Prospective comparison of transient elastography fibrotest, apri, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005;128:343-50.
8. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Gonçales FL, Haussinger D, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002; 347: 975-82.
9. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, Goodman ZD, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial. Lancet 2001;358:958-65.
10. Hadziyannis SJ, Sette H, Morgan TR, Balan V, Diago M, Marcellin P, Ramadori G, et al. Peginterferon -a2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C : randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004;140:346-55

11. Swain MG et al. Sustained virological response (SVR) is durable after treatment with peginterferon alfa-2a (40KDa) (Pegasys) alone or in combination with ribavirin (Copegus) : results of an ongoing long-term follow-up study. Hepatology volume 42,number 4, suppl.1-october 2005 (abs 1148)
12. Von Wagner M, Huber M, Berg T and al. Peginterferon alfa-2a (40KD) and ribavirin for 16 or 24 weeks in patients with genotype 2 or 3 chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005 ; 129 : 522-527
13. Mangia A, Santoro R, Minerva N and al. Peginterferon alfa-2b and ribavirin for 12 vs.24 weeks in HCV genotype 2 or 3. NEJM 2005 ; 352 : 2609-2617
14. Dalgard O, Bloro K, Hellum KB and al. Treatment with pegylated interferon and ribavirin in HCV infection with genotype 2 or 3 for 14 weeks : a pilot study. Hepatology 2004;40:1260-1265
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18. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: management of hepatitis C 2002. Gastroenterology 2002; 123: 2082-99.
19. Dhumeaux D, Marcellin P, Lerebours E. Treatment of hepatitis C. The french consensus. Gut 2003;52:1784-7.