{"id":9862,"date":"2025-09-24T21:00:25","date_gmt":"2025-09-24T19:00:25","guid":{"rendered":"https:\/\/rvh-synergie.org\/actualites\/tout-dabord-limage-dun-recepteur-nmda-ouvert-revele-des-indices-sur-la-facon-dont-la-maladie-neurodegenerative-se-produit\/"},"modified":"2025-09-24T21:00:29","modified_gmt":"2025-09-24T19:00:29","slug":"tout-dabord-limage-dun-recepteur-nmda-ouvert-revele-des-indices-sur-la-facon-dont-la-maladie-neurodegenerative-se-produit","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/rvh-synergie.org\/actualites\/tout-dabord-limage-dun-recepteur-nmda-ouvert-revele-des-indices-sur-la-facon-dont-la-maladie-neurodegenerative-se-produit\/","title":{"rendered":"Tout d’abord, l’image d’un r\u00e9cepteur NMDA ouvert r\u00e9v\u00e8le des indices sur la fa\u00e7on dont la maladie neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9rative se produit"},"content":{"rendered":"
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En ce qui concerne les prot\u00e9ines c\u00e9r\u00e9brales, de petits changements peuvent faire une diff\u00e9rence spectaculaire. Les chercheurs qui \u00e9tudient les r\u00e9cepteurs NMDA (N-m\u00e9thyl-D-Aspartate), qui sont essentiels pour l’apprentissage, la m\u00e9moire et la conscience de moment par moment, savent que m\u00eame de l\u00e9gers changements dans leur niveau d’activit\u00e9 peuvent faire la diff\u00e9rence entre la fonction normale et les troubles neurologiques graves.<\/p>\n

Maintenant, l’universit\u00e9 de Buffalo Researchers, dans une collaboration \u00e0 long terme avec des scientifiques de l’Institut Vollum, a captur\u00e9 pour la premi\u00e8re fois et dans des photos exquises de r\u00e9cepteurs dans une conformation enti\u00e8rement ouverte. L’article d\u00e9crit \u00e9galement pour la premi\u00e8re fois la s\u00e9quence de changements structurels qui transforment les r\u00e9cepteurs du silencieux \u00e0 \u00eatre pleinement actif.<\/p>\n

Publi\u00e9 dans Avanc\u00e9es scientifiques<\/i>le travail de l’\u00e9quipe \u00e9largit la compr\u00e9hension du fonctionnement des r\u00e9cepteurs NMDA et de la fa\u00e7on dont leur dysfonctionnement contribue \u00e0 la maladie.<\/p>\n

Gabriela Popescu, Ph.D., professeur de biochimie \u00e0 la Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences de UB, est un auteur correspondant sur le journal avec Eric Gouaux, Ph.D., et Farzad Jalali-Yazdi, scientifiques du Vollum Institute de l’Oregon Health University.<\/p>\n

Les auteurs principaux sont Jamie A. Abbott, Ph.D., chercheur scientifique au D\u00e9partement de biochimie d’UB, et Junhoe Kim, Ph.D., boursier postdoctoral au Vollum Institute. Beiying Liu, Ph.D., est co-auteur du D\u00e9partement de biochimie UB.<\/p>\n

Popescu a pass\u00e9 sa carri\u00e8re \u00e0 \u00e9tudier les propri\u00e9t\u00e9s biophysiques des r\u00e9cepteurs NMDA, qui g\u00e9n\u00e8rent un courant \u00e9lectrique en r\u00e9ponse \u00e0 la liaison du glutamate et aident les neurones \u00e0 communiquer.<\/p>\n

Pourquoi la neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence se produit<\/h2>\n

\u00ab\u00a0Les r\u00e9cepteurs NMDA sont essentiels \u00e0 l’activit\u00e9 c\u00e9r\u00e9brale continue\u00a0\u00bb, dit-elle, \u00ab\u00a0mais lorsqu’ils sont actifs de mani\u00e8re inappropri\u00e9e, ils tuent des neurones, comme, par exemple, apr\u00e8s une l\u00e9sion c\u00e9r\u00e9brale traumatique, apr\u00e8s un accident vasculaire c\u00e9r\u00e9bral ou pendant les maladies neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9ratives progressives comme la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer.\u00a0\u00bb<\/p>\n

Pour cette raison, Popescu et ses coll\u00e8gues se sont concentr\u00e9s sur la tentative de comprendre et de suivre la s\u00e9quence d’\u00e9v\u00e9nements qui transforment les r\u00e9cepteurs inactifs au repos en r\u00e9cepteurs actifs et g\u00e9n\u00e9rateurs d’\u00e9lectricit\u00e9.<\/p>\n

Un \u00e9l\u00e9ment cl\u00e9 de l’assemblage de cette s\u00e9quence n\u00e9cessite d’obtenir des images de r\u00e9cepteurs dans diff\u00e9rents \u00e9tats fonctionnels pour identifier les pi\u00e8ces qui changent la position pendant l’activation, permettant la transition.<\/p>\n

Bien que les recherches ant\u00e9rieures aient signal\u00e9 des structures de r\u00e9solution atomique pour les r\u00e9cepteurs \u00e0 l’\u00e9tat de repos, Popescu affirme que les structures de r\u00e9cepteurs actifs et ouverts sont rest\u00e9s insaisissables.<\/p>\n

Plis dans les h\u00e9lices<\/h2>\n

Les chercheurs ont utilis\u00e9 la microscopie \u00e9lectronique cryog\u00e9nique (cryo-EM), qui implique des \u00e9chantillons de cong\u00e9lation flash des r\u00e9cepteurs, puis de les sonder avec un faisceau d’\u00e9lectrons pour obtenir une vue 3D. Le r\u00e9sultat est la toute premi\u00e8re image \u00e0 haute r\u00e9solution d’un r\u00e9cepteur NMDA ouvert stable. Contrairement aux r\u00e9cepteurs des pores ferm\u00e9s, dans lesquels les quatre structures en spirale des pores sont droites, les chercheurs ont constat\u00e9 que lorsque les pores s’ouvrent, les h\u00e9lices sont pli\u00e9es ou pli\u00e9es.<\/p>\n

Ce n’\u00e9tait pas ce \u00e0 quoi ils s’attendaient. \u00ab\u00a0Nous pensions que le canal s’ouvrirait simplement en \u00e9loignant les quatre tiges h\u00e9lico\u00efdales qui emp\u00eachent le flux d’ions pour \u00e9largir la bouche du pore\u00a0\u00bb, explique Popescu.<\/p>\n

\u00ab\u00a0Au lieu de cela, nous avons vu que les quatre tiges sont pli\u00e9es vers l’ext\u00e9rieur et stabilis\u00e9es dans cette conformation \u00e9vas\u00e9e par de nouveaux contacts avec des parties \u00e9loign\u00e9es de la mol\u00e9cule.\u00a0\u00bb<\/p>\n

Chaque pli, explique-t-elle, repr\u00e9sente une r\u00e9gion d’int\u00e9r\u00eat pour le r\u00e9cepteur. \u00ab\u00a0L’identit\u00e9 de l’acide amin\u00e9 \u00e0 cette position est essentielle car elle doit permettre le kinging\u00a0\u00bb, dit-elle. \u00ab\u00a0Sans l’image, sans savoir que l’h\u00e9lice doit se plier, nous ne comprendrions pas pourquoi ce r\u00e9sidu particulier est important.\u00a0\u00bb<\/p>\n

Les nouvelles observations aideront les chercheurs \u00e0 d\u00e9terminer le processus \u00e9tape par \u00e9tape par lequel les pores du r\u00e9cepteur s’ouvrent; Ils donnent \u00e9galement un aper\u00e7u des autres parties du r\u00e9cepteur peuvent \u00e9galement jouer un r\u00f4le. Il existe de nombreux patients, notes de Popescu, avec des mutations \u00e0 point unique dans l’ADN codant pour ce r\u00e9cepteur. Une mutation ponctuelle est un changement dans un seul acide amin\u00e9 dans la structure du r\u00e9cepteur.<\/p>\n

\u00ab\u00a0Les nouvelles informations nous aident \u00e0 mieux comprendre ce que font ces r\u00e9sidus d’acides amin\u00e9s, pourquoi ils sont importants et ce qui ne va pas lorsqu’ils sont modifi\u00e9s\u00a0\u00bb, ajoute-t-elle.<\/p>\n

R\u00e9sultats de structure-fonction<\/h2>\n

Les chercheurs r\u00e9v\u00e8lent \u00e9galement le premier m\u00e9canisme de l’activation des r\u00e9cepteurs NMDA int\u00e9grant les preuves fonctionnelles obtenues dans le laboratoire de Popescu \u00e0 partir des enregistrements d’\u00e9lectrophysiologie \u00e0 mol\u00e9cule \u00e0 mol\u00e9cule avec des preuves structurelles \u00e0 partir de cryo-em \u00e0 une seule particule obtenue dans le laboratoire de Co-Senior Eric Gouaux, Ph.D., scientifique principal du Vollum Institute.<\/p>\n

\u00ab\u00a0Avant cette \u00e9tude, nous savions que le r\u00e9cepteur devait changer sa structure plusieurs fois pour passer du repos \u00e0 amorc\u00e9 \u00e0 ouvrir\u00a0\u00bb, explique Popescu.<\/p>\n

\u00ab\u00a0S\u00e9par\u00e9ment, les \u00e9tudes structurelles ont produit des images de r\u00e9cepteurs qui semblaient un peu diff\u00e9rents, mais parce que nous ne savions pas \u00e0 quoi ressemblait le dernier \u00e9tat ouvert, nous n’avons pas pu organiser les images dans la s\u00e9quence correcte.\u00a0\u00bb<\/p>\n

Popescu est d\u00e9sormais en mesure de connecter les nouvelles images du r\u00e9cepteur avec ses r\u00e9sultats pr\u00e9c\u00e9dents sur la vitesse \u00e0 laquelle les r\u00e9cepteurs changent de conformation pour terminer le cycle d’activation. Savoir comment le r\u00e9cepteur regarde chaque point de la s\u00e9quence aide \u00e0 isoler les r\u00e9gions jouent un r\u00f4le cl\u00e9 dans la transition et pourquoi et comment les m\u00e9dicaments se lient \u00e0 ces r\u00e9gions, ainsi que pourquoi les mutations de ces r\u00e9gions provoquent une maladie.<\/p>\n

\u00ab\u00a0Le travail que mon laboratoire a accompli au cours des 20 derni\u00e8res ann\u00e9es peut nous dire comment les m\u00e9dicaments ou les mutations changent le courant que le glutamate provoque lorsqu’il se lie au r\u00e9cepteur NMDA\u00a0\u00bb, dit-elle.<\/p>\n

\u00ab\u00a0En fin de compte, l’intensit\u00e9, la dur\u00e9e et la fr\u00e9quence de ce courant – les minuscules signaux \u00e9lectriques que ces r\u00e9cepteurs produisent – d\u00e9terminent comment les neurones communiquent et si nos pens\u00e9es, nos sentiments et nos \u00e9motions refl\u00e8tent la r\u00e9alit\u00e9 d’une mani\u00e8re qui nous aide \u00e0 survivre dans un monde complexe.<\/p>\n

\u00ab\u00a0Les nouveaux r\u00e9sultats nous montrent pourquoi les m\u00e9dicaments et les mutations changent le courant et peuvent nous orienter vers des moyens de restaurer la fonction normale.\u00a0\u00bb<\/p>\n

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