{"id":8075,"date":"2025-07-21T06:56:07","date_gmt":"2025-07-21T04:56:07","guid":{"rendered":"https:\/\/rvh-synergie.org\/actualites\/le-chercheur-discute-du-role-inattendu-des-agregats-de-proteines-dans-la-maladie-du-cerveau\/"},"modified":"2025-07-21T06:56:14","modified_gmt":"2025-07-21T04:56:14","slug":"le-chercheur-discute-du-role-inattendu-des-agregats-de-proteines-dans-la-maladie-du-cerveau","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/rvh-synergie.org\/actualites\/le-chercheur-discute-du-role-inattendu-des-agregats-de-proteines-dans-la-maladie-du-cerveau\/","title":{"rendered":"Le chercheur discute du r\u00f4le inattendu des agr\u00e9gats de prot\u00e9ines dans la maladie du cerveau"},"content":{"rendered":"
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Raghu R. Chivukula, MD, Ph.D., m\u00e9decin-investigateur dans les d\u00e9partements de m\u00e9decine et de chirurgie et le Centre de m\u00e9decine g\u00e9nomique du Massachusetts General Hospital et de la Harvard Medical School, est l’auteur principal d’un article publi\u00e9 dans Science<\/i>intitul\u00e9 \u00ab\u00a0L’agr\u00e9gation m\u00e9di\u00e9e par la polyglycine de FAM98B perturbe le traitement de l’ARNt dans les troubles de r\u00e9p\u00e9tition GGC.\u00a0\u00bb<\/p>\n

Dans cette interview, il discute de son travail.<\/p>\n

Comment r\u00e9sumeriez-vous votre \u00e9tude pour un public profane?<\/h2>\n

Les troubles neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9ratifs, tels que la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson, sont des maladies d\u00e9vastatrices et incurables. Bien que de nombreuses maladies neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9ratives soient caract\u00e9ris\u00e9es par une agr\u00e9gation anormale de prot\u00e9ines dans le cerveau, une compr\u00e9hension limit\u00e9e de la question de savoir si et comment les prot\u00e9ines agr\u00e9g\u00e9es provoquent un dysfonctionnement des cellules c\u00e9r\u00e9brales et la mort repr\u00e9sente un obstacle majeur au d\u00e9veloppement de traitements efficaces.<\/p>\n

Inspir\u00e9s par des approches similaires dans les maladies cardiovasculaires et le cancer, nous nous sommes concentr\u00e9s sur les formes g\u00e9n\u00e9tiques rares de neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence comme un moyen puissant de d\u00e9couvrir des m\u00e9canismes fondamentaux liant l’agr\u00e9gation des prot\u00e9ines aux maladies c\u00e9r\u00e9brales. Notre travail a li\u00e9 de fa\u00e7on inattendue l’agr\u00e9gation de prot\u00e9ines dans des formes g\u00e9n\u00e9tiques de neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence pour perturber le traitement des ARN de transfert (ARNt), r\u00e9v\u00e9lant un m\u00e9canisme important qui pourrait \u00eatre cibl\u00e9 th\u00e9rapeutiquement dans ces troubles.<\/p>\n

Sur quelle question enqu\u00eatiez-vous?<\/h2>\n

Nous nous sommes int\u00e9ress\u00e9s aux formes g\u00e9n\u00e9tiques de neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence caus\u00e9es par des extensions de r\u00e9p\u00e9tition des trinucl\u00e9otides GGC (mutations de s\u00e9quence d’ADN provoqu\u00e9es par la copie de cette s\u00e9quence de 3 lettres trop de fois de suite). Ces mutations produisent des prot\u00e9ines sujettes \u00e0 l’agr\u00e9gation avec de longues \u00e9tirements d’un seul acide amin\u00e9 r\u00e9p\u00e9t\u00e9 (glycine). Fait int\u00e9ressant, bien que ces agr\u00e9gats de prot\u00e9ines contenant de la \u00ab\u00a0polyglycine\u00a0\u00bb soient d\u00e9tectables dans de nombreux types de tissus et cellulaires de patients affect\u00e9s, les troubles de la r\u00e9p\u00e9tition du GGC semblent provoquer une maladie uniquement dans le syst\u00e8me nerveux central.<\/p>\n

Nous voulions comprendre exactement ce que font les agr\u00e9gats de polyglycine aux cellules et pourquoi ils sont s\u00e9lectivement toxiques pour les cellules du cerveau.<\/p>\n

Quelles m\u00e9thodes ou approche avez-vous utilis\u00e9es?<\/h2>\n

Nous avons utilis\u00e9 une approche bas\u00e9e sur la biochimie pour produire des prot\u00e9ines de polyglycine dans les cellules en culture et pour purifier les agr\u00e9gats de prot\u00e9ines qui en r\u00e9sultent. Ensuite, nous avons utilis\u00e9 la spectrom\u00e9trie de masse, qui mesure les quantit\u00e9s de mol\u00e9cules diff\u00e9rentes dans un \u00e9chantillon, pour cataloguer de mani\u00e8re approfondie l’ensemble des prot\u00e9ines de cellules h\u00f4tes qui sont recrut\u00e9es dans ces agr\u00e9gats et ainsi \u00e9puis\u00e9es \u00e0 partir des cellules.<\/p>\n

Nous avons ensuite \u00e9tudi\u00e9 les cons\u00e9quences de l’agr\u00e9gation de polyglycine sur le traitement de l’ARN dans les cellules en culture, confirm\u00e9 nos r\u00e9sultats dans des \u00e9chantillons de tissus de la maladie humaine et d\u00e9velopp\u00e9 des mod\u00e8les de souris pour \u00e9valuer fonctionnellement les cons\u00e9quences des d\u00e9fauts de traitement d’ARNt dans le cerveau.<\/p>\n

Qu’as-tu trouv\u00e9?<\/h2>\n

Nous avons d\u00e9couvert que les agr\u00e9gats de polyglycine, \u00e0 la fois dans les cellules en culture et chez les patients humains, recrutent sp\u00e9cifiquement le complexe d’ARNt ligase (ARNt-LC), un groupe de prot\u00e9ines n\u00e9cessaires pour le traitement des ARNt \u00e9piss\u00e9s. Notamment, les mutations dans d’autres g\u00e8nes d’\u00e9pissage d’ARNt provoquent \u00e9galement des maladies neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9ratives \u00e0 d\u00e9but pr\u00e9coce similaires aux troubles de l’expansion de la r\u00e9p\u00e9tition du GGC. Nous avons constat\u00e9 que l’agr\u00e9gation de l’ARNt-LC conduit \u00e0 des ARNt mal transform\u00e9s dans les cellules en culture ainsi qu’aux \u00e9chantillons de cerveau des patients.<\/p>\n

De plus, les souris dans lesquelles nous avons \u00e9puis\u00e9 l’ARNt-LC dans le cerveau ont d\u00e9velopp\u00e9 des d\u00e9ficits de neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence et de coordination motrice similaires \u00e0 ceux observ\u00e9s dans les troubles de r\u00e9p\u00e9tition GGC.<\/p>\n

Quelles sont les implications?<\/h2>\n

Nos travaux r\u00e9v\u00e8lent un lien nouveau et inattendu entre l’agr\u00e9gation des prot\u00e9ines et les troubles de traitement de l’ARN dans les maladies r\u00e9p\u00e9t\u00e9es en GGC.<\/p>\n

Les similitudes frappantes entre les troubles de r\u00e9p\u00e9tition du GGC et les troubles d’\u00e9pissage d’ARNt d\u00e9crits pr\u00e9c\u00e9demment sugg\u00e8rent que la perturbation d’\u00e9pissage d’ARNt d\u00e9pendante de la polyglycine peut \u00eatre un m\u00e9canisme important sous-jacent \u00e0 la mort neuronale s\u00e9lective. Surtout, nos r\u00e9sultats \u00e9tablissent \u00e9galement la preuve de concept que l’interf\u00e9rer avec l’agr\u00e9gation d’ARNt-LC peut prot\u00e9ger les cellules des effets pathog\u00e8nes des extensions de r\u00e9p\u00e9tition GGC.<\/p>\n

Quelles sont les prochaines \u00e9tapes?<\/h2>\n

Notre laboratoire travaille d\u00e9sormais activement \u00e0 comprendre les cons\u00e9quences cellulaires et mol\u00e9culaires in vivo d’une alt\u00e9ration d’\u00e9pissage d’ARNt dans le cerveau. Nous sommes tr\u00e8s int\u00e9ress\u00e9s \u00e0 d\u00e9velopper des strat\u00e9gies th\u00e9rapeutiques qui peuvent bloquer ce m\u00e9canisme pathog\u00e8ne dans les troubles de r\u00e9p\u00e9tition neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9ratifs du GGC.<\/p>\n

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Depuis plus de dix ans, j'explore et rapporte les histoires poignantes des individus confront\u00e9s \u00e0 ces d\u00e9fis, tout en sensibilisant le public aux traitements novateurs et aux progr\u00e8s scientifiques dans ce domaine. 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