{"id":7572,"date":"2025-06-27T22:56:34","date_gmt":"2025-06-27T20:56:34","guid":{"rendered":"https:\/\/rvh-synergie.org\/actualites\/comment-une-proteine-de-transport-defectueuse-dans-le-cerveau-peut-declencher-une-epilepsie-severe\/"},"modified":"2025-06-27T22:56:36","modified_gmt":"2025-06-27T20:56:36","slug":"comment-une-proteine-de-transport-defectueuse-dans-le-cerveau-peut-declencher-une-epilepsie-severe","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/rvh-synergie.org\/actualites\/comment-une-proteine-de-transport-defectueuse-dans-le-cerveau-peut-declencher-une-epilepsie-severe\/","title":{"rendered":"Comment une prot\u00e9ine de transport d\u00e9fectueuse dans le cerveau peut d\u00e9clencher une \u00e9pilepsie s\u00e9v\u00e8re"},"content":{"rendered":"
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Le citrate est essentiel pour le m\u00e9tabolisme et le d\u00e9veloppement des neurones. Une prot\u00e9ine de transport membranaire appel\u00e9e SLC13A5 joue un r\u00f4le central dans ce processus et a \u00e9t\u00e9 pr\u00e9c\u00e9demment li\u00e9e \u00e0 une forme particuli\u00e8rement s\u00e9v\u00e8re d’\u00e9c\u00e9phalopathie \u00e9pileptique.<\/p>\n

S’appuyant sur les donn\u00e9es des projets phares r\u00e9solus et r\u00e9solus r\u00e9cemment termin\u00e9s, les scientifiques du CEMM ont \u00e9tudi\u00e9 de mani\u00e8re globale la fonction et la structure du transporteur de membrane SLC13A5, \u00e9tudiant exp\u00e9rimentalement 38 variantes mutantes.<\/p>\n

Leurs r\u00e9sultats, publi\u00e9s dans Les avanc\u00e9es scientifiques,<\/i> Jetez un nouvel \u00e9clairage sur les m\u00e9canismes de cette maladie et jetez les bases de recherches suppl\u00e9mentaires sur l’\u00e9pilepsie et d’autres troubles.<\/p>\n

Le citrate, l’ion charg\u00e9 n\u00e9gativement de l’acide citrique, est un \u00e9l\u00e9ment cl\u00e9 du m\u00e9tabolisme de chaque cellule. Dans le cycle de l’acide citrique – souvent appel\u00e9 le \u00ab\u00a0centre\u00a0\u00bb du m\u00e9tabolisme cellulaire – les substances organiques sont d\u00e9compos\u00e9es pour g\u00e9n\u00e9rer de l’\u00e9nergie chimique, tout en produisant divers pr\u00e9curseurs pour la biosynth\u00e8se des acides gras et des mol\u00e9cules de signalisation critiques impliqu\u00e9es dans l’inflammation et le d\u00e9veloppement cellulaire.<\/p>\n

Dans les neurones, le citrate joue un r\u00f4le particuli\u00e8rement important. En tant que soi-disant \u00abneuromodulateur\u00bb, il influence l’activit\u00e9 neuronale et est donc pr\u00e9sente \u00e0 des concentrations relativement \u00e9lev\u00e9es dans le liquide c\u00e9phalo-rachidien.<\/p>\n

En cons\u00e9quence, les neurones expriment des niveaux \u00e9lev\u00e9s du transporteur SLC13A5 pour faciliter l’absorption du citrate. Lorsque ce transporteur n’est pas enti\u00e8rement fonctionnel, il peut conduire \u00e0 un trouble du transporteur de citrate SLC13A5 – une forme s\u00e9v\u00e8re d’\u00e9pilepsie associ\u00e9e \u00e0 un d\u00e9veloppement du cerveau alt\u00e9r\u00e9 (scientifiquement appel\u00e9 enc\u00e9phalopathie \u00e9pileptique d\u00e9veloppementale, DEE).<\/p>\n

Cette condition est caus\u00e9e par des mutations du g\u00e8ne SLC13A5. Cependant, jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent, on savait peu sur les mutations impliqu\u00e9es, comment elles affectent la fonction mol\u00e9culaire du transporteur et comment elles influencent la progression de la maladie.<\/p>\n

10 mille mutations analys\u00e9es<\/h2>\n

Pour combler ce manque de connaissances, les scientifiques du CEMM Research Center for Molecular Medicine de l’Acad\u00e9mie autrichienne des sciences ont effectu\u00e9 une technique appel\u00e9e \u00ab\u00a0balayage mutationnel profond\u00a0\u00bb (DMS), analysant l’effet de pr\u00e8s de 10 000 mutations g\u00e9n\u00e9tiques diff\u00e9rentes sur la fonction de la prot\u00e9ine de transport SLC13A5.<\/p>\n

L’ensemble de donn\u00e9es a \u00e9t\u00e9 encore enrichi par des analyses de calcul de la stabilit\u00e9 des prot\u00e9ines, et 38 variantes SLC13A5 mut\u00e9es ont \u00e9t\u00e9 s\u00e9lectionn\u00e9es pour une \u00e9tude exp\u00e9rimentale. Cette approche a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 plusieurs m\u00e9canismes mol\u00e9culaires li\u00e9s \u00e0 la manifestation de la maladie. Ceux-ci comprenaient des diff\u00e9rences dans les niveaux de production des transporteurs dans les neurones, leur localisation pr\u00e9cise dans la membrane cellulaire et le taux r\u00e9el de transport du citrate.<\/p>\n

\u00ab\u00a0Avec ces r\u00e9sultats, nous avons pu identifier et caract\u00e9riser les variantes de la maladie du transporteur SLC13A5\u00a0\u00bb, explique le co-premier auteur Wen-An Wang, r\u00e9sumant les principales conclusions de l’\u00e9tude.<\/p>\n

\u00ab\u00a0En outre, en analysant par calcul les variantes mutantes, nous avons \u00e9valu\u00e9 la stabilit\u00e9 des prot\u00e9ines \u00e0 travers diff\u00e9rentes conformations et \u00e9tabli un score de conservation \u00e9volutif pour toutes les variantes\u00a0\u00bb, ajoute le co-premier auteur Evandro Ferrada, maintenant \u00e0 l’Universit\u00e9 de Valpara\u00edso au Chili.<\/p>\n

\u00ab\u00a0Notre travail met en \u00e9vidence l’importance d’\u00e9tudier syst\u00e9matiquement les effets des variantes g\u00e9n\u00e9tiques. En particulier dans les maladies rares telles que la carence en transporteur du citrate SLC13A5, une forme sp\u00e9cifique d’\u00e9pilepsie, cette approche nous aide \u00e0 d\u00e9couvrir des m\u00e9canismes de maladies mol\u00e9culaires\u00a0\u00bb, souligne l’auteur principal Giulio Superti-Furga.<\/p>\n

\u00ab\u00a0Dans le m\u00eame temps, nous obtenons des informations pr\u00e9cieuses sur l’impact des variantes qui se produisent \u00e9galement dans la population g\u00e9n\u00e9rale – une \u00e9tape importante vers une compr\u00e9hension plus compl\u00e8te de la diversit\u00e9 g\u00e9n\u00e9tique et de son impact sur la sant\u00e9 humaine.\u00a0\u00bb<\/p>\n

Les donn\u00e9es des patients ont \u00e9t\u00e9 fournies par la Tess Research Foundation, qui se consacre \u00e0 faire progresser la recherche sur la carence en transporteur du citrate SLC13A5.<\/p>\n

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Depuis plus de dix ans, j'explore et rapporte les histoires poignantes des individus confront\u00e9s \u00e0 ces d\u00e9fis, tout en sensibilisant le public aux traitements novateurs et aux progr\u00e8s scientifiques dans ce domaine. 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