{"id":6064,"date":"2025-04-26T07:55:50","date_gmt":"2025-04-26T05:55:50","guid":{"rendered":"https:\/\/rvh-synergie.org\/actualites\/en-utilisant-un-noeud-de-la-taille-dun-pois-dans-le-cerveau-pour-potentiellement-traiter-la-dependance-aux-medicaments-qr\/"},"modified":"2025-04-26T07:55:51","modified_gmt":"2025-04-26T05:55:51","slug":"en-utilisant-un-noeud-de-la-taille-dun-pois-dans-le-cerveau-pour-potentiellement-traiter-la-dependance-aux-medicaments-qr","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/rvh-synergie.org\/actualites\/en-utilisant-un-noeud-de-la-taille-dun-pois-dans-le-cerveau-pour-potentiellement-traiter-la-dependance-aux-medicaments-qr\/","title":{"rendered":"En utilisant un n\u0153ud de la taille d’un pois dans le cerveau pour potentiellement traiter la d\u00e9pendance aux m\u00e9dicaments: Q&R"},"content":{"rendered":"
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Des d\u00e9couvertes scientifiques majeures peuvent r\u00e9sulter de simples d\u00e9cisions: disons, en regardant simplement o\u00f9 pratiquement personne d’autre ne l’a fait. Ce fut le cas d’Ines Iba\u00f1ez-Tallon, professeur agr\u00e9g\u00e9 de recherche au Laboratoire de biologie mol\u00e9culaire de l’Universit\u00e9 Rockefeller, qui, au cours de la derni\u00e8re d\u00e9cennie, a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 comment une petite r\u00e9gion sous-\u00e9tudi\u00e9e du cerveau joue un r\u00f4le d\u00e9mesur\u00e9 dans la d\u00e9pendance et la toxicomanie – des travaux qui ont d\u00e9clench\u00e9 une recherche de nouveaux m\u00e9dicaments qui peuvent aider les personnes \u00e0 battre les d\u00e9pendances chimiques.<\/p>\n

Connu sous le nom de Habenula, cette \u00e9troite bande de mati\u00e8re grise et blanche – si petite est consid\u00e9r\u00e9e comme une microstructure – est un ancien morceau du cerveau, apparaissant pour la premi\u00e8re fois en vert\u00e9br\u00e9s il y a environ 360 millions d’ann\u00e9es.<\/p>\n

En creusant profond\u00e9ment dans ce petit n\u0153ud, Iba\u00f1ez-Tallon a d\u00e9couvert un centre de commandement extr\u00eamement complexe et tr\u00e8s connect\u00e9 – celui qui fait partie du capteur finement r\u00e9gl\u00e9 et une partie du standard rapide, d\u00e9tectant et envoyant des signaux chimiques \u00e0 d’autres r\u00e9gions c\u00e9r\u00e9brales, y compris celles qui produisent du plaisir et des neurotonines modulatrices telles que la dopamine, l’ac\u00e9tylcholine, la s\u00e9rotonine et le norepinine.<\/p>\n

Elle a \u00e9galement document\u00e9 que l’habenula aide \u00e0 r\u00e9guler les \u00e9tats \u00e9motionnels et les comportements cognitifs, notamment la motivation, la d\u00e9ception, la d\u00e9pression et le stress.<\/p>\n

En plus d’identifier une cible m\u00e9dicamenteuse potentielle qui pourrait traiter directement la d\u00e9pendance aux opio\u00efdes, ses id\u00e9es indiquent \u00e9galement comment les comportements positifs pourraient stimuler les r\u00e9ponses de r\u00e9compense saines. Elle r\u00e9pond aux questions sur la fa\u00e7on dont elle a mis cette r\u00e9gion du cerveau peu connue en lumi\u00e8re.<\/p>\n

Comment avez-vous d’abord li\u00e9 l’habenula \u00e0 la d\u00e9pendance?<\/h2>\n

Initialement, j’\u00e9tudiais les r\u00e9cepteurs nicotiniques, qui – comme vous pouvez le dire \u00e0 partir du nom – acquitter des signaux chimiques provenant de sources de nicotine comme le tabac, mais leur travail principal est de m\u00e9dier les r\u00e9ponses \u00e0 l’ac\u00e9tylcholine, qui est impliqu\u00e9e dans diff\u00e9rentes fonctions essentielles, y compris la m\u00e9moire et l’attention.<\/p>\n

\u00c0 cette \u00e9poque, des \u00e9tudes \u00e0 l’\u00e9chelle du g\u00e9nome ont r\u00e9v\u00e9l\u00e9 qu’environ 37% des personnes d’origine europ\u00e9enne – et une pr\u00e9valence plus faible dans d’autres populations – des variantes sp\u00e9cifiques de la gueule dans les g\u00e8nes des r\u00e9cepteurs nicotiniques, et que ces personnes ont eu du temps particuli\u00e8rement difficile \u00e0 arr\u00eater de fumer. Mais personne ne savait pourquoi.<\/p>\n

Donc, mon \u00e9quipe a mis ces g\u00e8nes mut\u00e9s chez la souris, et ils ont commenc\u00e9 \u00e0 vraiment boire de la nicotine. Pour \u00e9tudier cela, nous avons utilis\u00e9 une technique que nous avons d\u00e9velopp\u00e9e qui utilise ce que nous appelons les toxines attach\u00e9es, qui peuvent transformer les interrupteurs dans les circuits neuronaux en activit\u00e9 ou d\u00e9sactiv\u00e9.<\/p>\n

La manipulation des circuits nous a conduits au probl\u00e8me: une sous-unit\u00e9 de r\u00e9cepteur nicotinique mut\u00e9 appel\u00e9 Alpha Five (\u03b15) situ\u00e9e dans une r\u00e9gion connect\u00e9e \u00e0 l’habenula appel\u00e9e noyau interpeluculaire (IPN). C’\u00e9tait une d\u00e9couverte intrigante, nous avons donc commenc\u00e9 \u00e0 plonger plus profond\u00e9ment dans la structure, les circuits et la dynamique mol\u00e9culaire de l’habenula.<\/p>\n

Plus tard, nous avons d\u00e9couvert qu’il avait \u00e9galement une tr\u00e8s forte concentration de r\u00e9cepteurs opio\u00efdes.<\/p>\n

La concentration \u00e9lev\u00e9e de r\u00e9cepteurs nicotiniques et opio\u00efdes dans l’habenula est-il la racine du probl\u00e8me?<\/h2>\n

Cela en fait partie, mais l’emplacement de l’habenula est \u00e9galement essentiel. Il se trouve dans l’\u00e9pithalamus, qui est juste au-dessus du thalamus. Cette r\u00e9gion est connue pour lier ensemble le cerveau ant\u00e9rieur, le tronc c\u00e9r\u00e9bral et le cerveau post\u00e9rieur.<\/p>\n

Ainsi, l’habenula est comme une antenne bien positionn\u00e9e recevant des signaux tr\u00e8s rapides du syst\u00e8me nerveux central qu’il envoie ensuite \u00e0 des parties connect\u00e9es du cerveau, qui r\u00e9pondent avec une aversion ou une r\u00e9compense m\u00e9di\u00e9e par des neurotransmetteurs sp\u00e9cifiques.<\/p>\n

Ce que nous pensons que cela s’ajoute, c’est que le circuit hab\u00e9nulaire fournit un m\u00e9canisme d’apprentissage tr\u00e8s basique qui permet une adaptation rapide aux comportements.<\/p>\n

Ainsi, par exemple, la premi\u00e8re fois que vous avez une cigarette, votre corps a une r\u00e9action aversive. Vous devenez naus\u00e9eux, vos poumons br\u00fblent, mais en m\u00eame temps, la nicotine active une voie neuronale dans l’habenula, qui provoque la lib\u00e9ration de diff\u00e9rents neurotransmetteurs – l’ac\u00e9tylcholine, ce qui vous fait vous sentir alerte; La dopamine, qui ressemble \u00e0 une r\u00e9compense; et la s\u00e9rotonine, qui est un antid\u00e9presseur.<\/p>\n

Alors maintenant, vous vous sentez alerte et concentr\u00e9, mais aussi calme et d\u00e9tendu. Cette aversion physique initiale a \u00e9t\u00e9 transform\u00e9e en r\u00e9compense pour le cerveau. C’est pourquoi c’est si difficile d’arr\u00eater.<\/p>\n

Les r\u00e9cepteurs opio\u00efdes fonctionnent l\u00e9g\u00e8rement diff\u00e9remment. Parce qu’ils sont associ\u00e9s au traitement de la douleur, ils suppriment d’abord l’activation de la voie neuronale plut\u00f4t que de le stimuler. Mais cela change avec la deuxi\u00e8me consommation d’un opio\u00efde comme l’oxycodone ou le fentanyl. Ensuite, l’habenula envoie des messages \u00e0 l’IPN, ce qui conduit \u00e0 la lib\u00e9ration inhib\u00e9e de neurotransmetteurs qui signaleraient qu’un changement s’est produit.<\/p>\n

Sans r\u00e9troaction n\u00e9gative de l’IPN \u00e0 l’habenula, la consommation d’opio\u00efdes d\u00e9g\u00e9n\u00e8re et conduit \u00e0 une augmentation des m\u00e9canismes d’apport et d’adaptation.<\/p>\n

Pouvons-nous utiliser ces informations sur l’habenula Aide \u00e0 arr\u00eater la d\u00e9pendance chimique?<\/h2>\n

C’est notre espoir. Pendant de nombreuses ann\u00e9es, j’ai collabor\u00e9 \u00e0 Habenula Research avec Paul Kenny \u00e0 l’\u00c9cole de m\u00e9decine de l’ICAHN du mont Sina\u00ef, et il y a environ dix ans, nous avons d\u00e9couvert un r\u00e9cepteur appel\u00e9 GPR151. Nous pensons qu’il a beaucoup de potentiel comme objectif de m\u00e9dicament.<\/p>\n

C’est un r\u00e9cepteur orphelin, ce qui signifie que nous ne savons pas actuellement avec quoi il est cens\u00e9 se lier. Mais nos recherches ont montr\u00e9 que si nous le supprimons des souris, ils sont moins sensibles aux opio\u00efdes et \u00e0 la nicotine. L’inconv\u00e9nient est qu’ils prennent plus de m\u00e9dicament car ils y ont moins de sensibilit\u00e9.<\/p>\n

Ils recherchent leur high manquant.<\/h2>\n

Exactement.<\/p>\n

Alors, comment GPR151 pourrait-il att\u00e9nuer ce probl\u00e8me?<\/h2>\n

GPR151 est situ\u00e9 par les synapses des neurones Habenula qui lib\u00e8rent des neurotransmetteurs aux neurones postsynaptiques dans l’IPN. Nous sommes donc \u00e0 la recherche d’un ligand – une mol\u00e9cule GPR151 peut se lier. Nous pourrions utiliser ce ligand pour moduler la sensibilit\u00e9 aux opio\u00efdes afin que les gens se sentent rassasi\u00e9s par une quantit\u00e9 beaucoup plus faible du m\u00e9dicament. Ils cesseraient de chercher leur high manquant.<\/p>\n

Cette approche r\u00e9duirait-elle l’apport d’opio\u00efdes, ou la finrait-elle compl\u00e8tement?<\/h2>\n

Nous esp\u00e9rons que c’est une premi\u00e8re \u00e9tape pour arr\u00eater compl\u00e8tement. La douleur du retrait est si intense, beaucoup de gens trouvent qu’il est tout simplement trop difficile de passer \u00e0 travers, donc c’est alors qu’ils sont les plus susceptibles de rechuter. Et parce que l’habenula a appris de l’exp\u00e9rience ant\u00e9rieure, l’utilisation de la substance addictive leur donnera un soulagement instantan\u00e9 en raison de la lib\u00e9ration des neurotransmetteurs. C’est cette boucle de r\u00e9troaction que nous voulons perturber.<\/p>\n

Ce qui est \u00e9galement attrayant dans cette approche, c’est \u00e0 quel point nous pouvons \u00eatre pr\u00e9cis. Les r\u00e9cepteurs opio\u00efdes se trouvent dans tout le corps et ont une gamme de fonctions, mais GPR151 est principalement exprim\u00e9 dans l’habenula. Cela signifie que nous pourrions le r\u00e9guler sans avoir d’impact sur les autres r\u00e9cepteurs.<\/p>\n

Comment va votre recherche de ce ligand manquant?<\/h2>\n

Au cours des quatre derni\u00e8res ann\u00e9es, nous avons \u00e9t\u00e9 soutenus par une subvention substantielle du NIH pour mettre fin \u00e0 l’initiative \u00e0 long terme de la d\u00e9pendance, ou gu\u00e9rir. Une \u00e9quipe de NIH nous aide \u00e0 projeter des dizaines de milliers de m\u00e9dicaments potentiels. Nous avons d\u00e9j\u00e0 \u00e9valu\u00e9 un million de compos\u00e9s chimiques et de produits naturels.<\/p>\n

Jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent, nous l’avons r\u00e9duit \u00e0 sept chimiotypes. L’\u00e9quipe Heal et Ted Kamenecka \u00e0 Scripps Florida synth\u00e9tisent une centaine d’analogues de ces chimiotypes s\u00e9lectionn\u00e9s pour am\u00e9liorer l’activit\u00e9 et la stabilit\u00e9. \u00c0 partir de ceux-ci, les compos\u00e9s les plus efficaces sont identifi\u00e9s par des tests cellulaires et \u00e9valu\u00e9s en outre \u00e0 l’aide d’\u00e9chantillons de tissus c\u00e9r\u00e9braux de souris.<\/p>\n

La prochaine phase consistera \u00e0 explorer la pharmacodynamique in vivo – ce qui signifie que nous examinerions comment le m\u00e9dicament affecte le corps. Et puis finalement, avec l’approbation de la FDA, il pourrait aller sur le march\u00e9.<\/p>\n

Plus t\u00f4t, vous avez dit que l’habenula fournit une boucle d’apprentissage de base pour s’adapter rapidement aux comportements. Vos conclusions ont-elles des implications au-del\u00e0 de la d\u00e9pendance?<\/h2>\n

Absolument. Nous commen\u00e7ons tout juste \u00e0 comprendre l’\u00e9norme impact de cette petite structure. Par exemple, nous savons maintenant que cela contribue \u00e0 r\u00e9glementer vos \u00e9tats de motivation. D’une mani\u00e8re g\u00e9n\u00e9rale, l’habenula \u00e9value une contribution \u00e0 un niveau tr\u00e8s rapide et tr\u00e8s \u00e9l\u00e9mentaire et vous apprend quelque chose pour la prochaine rencontre avec elle.<\/p>\n

L’habenula est activ\u00e9e par la d\u00e9ception – ou un anti-r\u00e9compense – lorsque vous ne recevez pas la r\u00e9compense que vous attendiez. Ainsi, si vous obtenez auparavant un signal anti-r\u00e9compense de quelque chose, l’habenula est pr\u00eat \u00e0 vous alerter \u00e0 nouveau en modifiant les niveaux de s\u00e9rotonine, de dopamine, d’ac\u00e9tylcholine, etc.<\/p>\n

Nous constatons que cela est vrai non seulement en ce qui concerne la d\u00e9pendance chimique mais aussi sur les actions quotidiennes. Si vous n’obtenez pas ce que vous esp\u00e9riez – que ce soit le r\u00f4le principal dans une pi\u00e8ce ou un certain hit d’un coup de fentanyl – vous vous d\u00e9cevez. Maintenant, l’habenula supprimera activement la surtension des neurotransmetteurs que vous attendez. Trouver le bon \u00e9quilibre entre \u00eatre d\u00e9\u00e7u et \u00eatre r\u00e9compens\u00e9 nous apprend \u00e0 naviguer dans le monde.<\/p>\n

Cela signifie-t-il que vous pouvez \u00e9galement augmenter la r\u00e9ponse de r\u00e9compense de l’habenula \u00e0 travers des comportements positifs, comme l’exercice?<\/h2>\n

Nous examinons en fait cela en ce moment, car il est bien connu que l’exercice peut induire la lib\u00e9ration de neurotransmetteurs comme la dopamine. Nous essayons de comprendre comment l’habenula pourrait \u00eatre impliqu\u00e9 en \u00e9tudiant des souris qui ont une mutation dans le r\u00e9cepteur GPR151 – la m\u00eame que nous explorons pour freiner la d\u00e9pendance.<\/p>\n

Ces souris n’aiment pas courir, ce qui, \u00e0 un niveau de survie, est un gros probl\u00e8me, car la premi\u00e8re r\u00e9ponse d’une souris \u00e0 un pr\u00e9dateur est de fuir. Peut-\u00eatre que GPR151 permet une sensation de r\u00e9compense du mouvement qui renforce le comportement de course, et la perte de fonction de ce r\u00e9cepteur d\u00e9sactive ce sentiment.<\/p>\n

L’habenula a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 li\u00e9e \u00e0 la d\u00e9pression. Quelle est la connexion?<\/h2>\n

Il est possible que l’habenula reprenne des changements comportementaux ou chimiques – \u00e0 la fois courants dans la d\u00e9pression – et les partage avec son r\u00e9seau, mais nous avons \u00e9galement d\u00e9couvert un ensemble de neurones uniques de rythme dans l’habenula qui pourraient \u00eatre impliqu\u00e9s. Ces cellules gardent ind\u00e9pendamment un battement r\u00e9gulier, tout comme le c\u0153ur, mais ils peuvent \u00eatre affect\u00e9s par les entr\u00e9es du corps.<\/p>\n

La stimulation du cerveau profond de l’habenula a \u00e9t\u00e9 essay\u00e9e comme traitement pour la d\u00e9pression chronique et r\u00e9sistante au traitement, et il semble fonctionner, bien que son utilisation soit encore tr\u00e8s limit\u00e9e. Il est possible qu’il red\u00e9marre le syst\u00e8me, un peu comme le fait de l’\u00e9lectrochock. En fait, une approche similaire a \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9e pour corriger les probl\u00e8mes de contr\u00f4le des moteurs chez les personnes atteintes de Parkinson, ce qui affecte une partie du cerveau pr\u00e8s de l’habenula.<\/p>\n

Passer de l’identification de certains r\u00e9cepteurs dans une partie peu connue du cerveau au traitement potentiel de la d\u00e9pendance chimique et de nouvelles perspectives sur la d\u00e9pression chronique est un voyage tout \u00e0 fait scientifique.<\/h2>\n

Oui, et tout de la recherche fondamentale! Au d\u00e9but, nous essayions juste de comprendre un circuit neuronal. C’est incroyable ce que nous avons appris depuis lors, gr\u00e2ce au d\u00e9vouement et \u00e0 la collaboration de notre \u00e9quipe.<\/p>\n

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