{"id":4473,"date":"2025-02-20T17:55:56","date_gmt":"2025-02-20T16:55:56","guid":{"rendered":"https:\/\/rvh-synergie.org\/actualites\/creuser-dans-un-mystere-de-lhepatite-b-vieux-de-plusieurs-decennies-suggere-un-nouveau-traitement-potentiel\/"},"modified":"2025-02-20T17:55:57","modified_gmt":"2025-02-20T16:55:57","slug":"creuser-dans-un-mystere-de-lhepatite-b-vieux-de-plusieurs-decennies-suggere-un-nouveau-traitement-potentiel","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/rvh-synergie.org\/actualites\/creuser-dans-un-mystere-de-lhepatite-b-vieux-de-plusieurs-decennies-suggere-un-nouveau-traitement-potentiel\/","title":{"rendered":"Creuser dans un myst\u00e8re de l’h\u00e9patite B vieux de plusieurs d\u00e9cennies sugg\u00e8re un nouveau traitement potentiel"},"content":{"rendered":"
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Dans leurs efforts pour r\u00e9pondre \u00e0 une question biologique vieille de plusieurs d\u00e9cennies sur la fa\u00e7on dont le virus de l’h\u00e9patite B (HBV) est en mesure d’\u00e9tablir une infection des cellules h\u00e9patiques, des recherches men\u00e9es par Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), Weill Cornell Medicine et l’Universit\u00e9 Rockefeller identifi\u00e9e Une vuln\u00e9rabilit\u00e9 qui ouvre la porte \u00e0 de nouveaux traitements.<\/p>\n

L’\u00e9quipe a r\u00e9ussi \u00e0 perturber la capacit\u00e9 du virus \u00e0 infecter les cellules h\u00e9patiques humaines en laboratoire en utilisant un compos\u00e9 d\u00e9j\u00e0 dans des essais cliniques contre le cancer – en liant les bases des \u00e9tudes sur les mod\u00e8les animaux et un d\u00e9veloppement potentiel de m\u00e9dicaments bas\u00e9 sur leurs id\u00e9es, selon les r\u00e9sultats publi\u00e9s dans Cellule<\/i>.<\/p>\n

L’h\u00e9patite B est une infection h\u00e9patique qui affecte pr\u00e8s de 5% de la population mondiale. Il provoque des dommages \u00e0 long terme aux cellules h\u00e9patiques et est l’une des principales causes de cancer du foie. Selon l’Organisation mondiale de la sant\u00e9, plus de 250 millions de personnes dans le monde ont des infections chroniques du VHB et le virus provoque plus d’un million de morts, ce qui en fait la deuxi\u00e8me infection la plus mortelle dans le monde, selon l’Organisation mondiale de la sant\u00e9.<\/p>\n

La recherche a \u00e9t\u00e9 dirig\u00e9e par le biologiste chimique Yael David, Ph.D., chez MSK, travaillant avec h\u00e9patologue et virologue Robert Schwartz, MD, Ph.D., \u00e0 Weill Cornell Medicine et Viviana Risca, Ph.D., au Rockefeller Universit\u00e9.<\/p>\n

\u00ab\u00a0Ce projet est parti de notre int\u00e9r\u00eat fondamental pour la fa\u00e7on dont les chromosomes du virus pourraient ressembler et ont conduit et ont conduit \u00e0 des d\u00e9couvertes inattendues de la fa\u00e7on dont l’infection virale est \u00e9tablie dans les cellules humaines\u00a0\u00bb, explique le Dr David.<\/p>\n

Le premier auteur de l’\u00e9tude Nicholas Prescott, Ph.D., a poursuivi la recherche dans le David Lab en tant que th\u00e8se de dipl\u00f4m\u00e9e. \u00ab\u00a0Il s’agit d’un excellent exemple de la fa\u00e7on dont l’investissement dans la\u00ab science fondamentale \u00bbet une enqu\u00eate sur les questions biologiques fondamentales peuvent ouvrir la porte aux avanc\u00e9es m\u00e9dicales\u00bb, dit-il.<\/p>\n

\u00abJ’ai toujours pens\u00e9 que je travaillerai sur des questions que des d\u00e9cennies plus tard, quelqu’un pourrait citer dans un article lorsqu’il proposerait un rem\u00e8de contre une maladie. D\u00e9veloppement de m\u00e9dicaments pour un fl\u00e9au mondial comme l’h\u00e9patite B. \u00ab\u00a0<\/p>\n

Un paradoxe biologique d\u00e9clenche une collaboration<\/h2>\n

La recherche a commenc\u00e9 par une rencontre fortuite et un paradoxe de longue date.<\/p>\n

Le Dr Schwartz, professeur agr\u00e9g\u00e9 de m\u00e9decine dans la division de gastroent\u00e9rologie et d’h\u00e9patologie de Weill Cornell Medicine, a \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9 au Dr David il y a environ six ans lors d’une retraite pour la physiologie de Weill Cornell, la biophysique et les syst\u00e8mes de la Buologie des \u00e9tudes sup\u00e9rieures, o\u00f9 ils sont tous les deux de la physiologie de la biophysique et des syst\u00e8mes de biologie des \u00e9tudes sup\u00e9rieures, o\u00f9 ils sont tous les deux tenir les rendez-vous.<\/p>\n

\u00ab\u00a0En surface, nos programmes de recherche ne semblent pas se chevaucher\u00a0\u00bb, explique le Dr David. \u00ab\u00a0Il \u00e9tudie l’h\u00e9patite B, tandis que mon laboratoire se concentre sur la compr\u00e9hension de la r\u00e9gulation de l’expression des g\u00e8nes par un processus appel\u00e9 \u00e9pig\u00e9n\u00e9tique. Cependant, j’ai \u00e9t\u00e9 fascin\u00e9 de d\u00e9couvrir que des virus comme les m\u00e9canismes \u00e9pig\u00e9n\u00e9tiques de l’h\u00e9patite B . \u00ab\u00a0<\/p>\n

Peu de temps apr\u00e8s, le Dr Prescott, alors doctorant au doctorat tri-institutionnel. Programme en biologie chimique, se pr\u00e9parait \u00e0 un passage dans le David Lab au MSK’s Sloan Kettering Institute. \u00ab\u00a0Son int\u00e9r\u00eat pour la r\u00e9glementation \u00e9pig\u00e9n\u00e9tique dans les agents pathog\u00e8nes m’a imm\u00e9diatement fait consid\u00e9rer le VHB comme un syst\u00e8me mod\u00e8le id\u00e9al \u00e0 explorer\u00a0\u00bb, explique le Dr David.<\/p>\n

Au c\u0153ur du myst\u00e8re qui a intrigu\u00e9 les chercheurs se trouve un g\u00e8ne viral cl\u00e9 qui code pour une prot\u00e9ine appel\u00e9e X. Cette prot\u00e9ine est essentielle pour que le VHB \u00e9tablisse une infection productive dans les cellules h\u00f4tes et l’expression de ses g\u00e8nes viraux. Cependant, le g\u00e8ne x lui-m\u00eame est cod\u00e9 dans le g\u00e9nome viral.<\/p>\n

\u00ab\u00a0Cela soul\u00e8ve une question classique de poulet et d’\u0153uf qui a intrigu\u00e9 les scientifiques depuis des d\u00e9cennies\u00a0\u00bb, explique le Dr David. \u00ab\u00a0Comment le virus produit-il suffisamment de prot\u00e9ine X pour entra\u00eener l’expression des g\u00e8nes viraux et \u00e9tablir une infection?\u00a0\u00bb<\/p>\n

De plus, le g\u00e8ne qui code pour la prot\u00e9ine X est consid\u00e9r\u00e9 comme l’oncog\u00e8ne du virus – c’est-\u00e0-dire le g\u00e8ne responsable de la progression de la maladie vers le cancer, ajoute le Dr Prescott. En effet, la prot\u00e9ine X d\u00e9grade les prot\u00e9ines de l’h\u00f4te qui sont impliqu\u00e9es dans la r\u00e9paration de l’ADN.<\/p>\n

Non seulement cela emp\u00eache l’h\u00f4te de faire taire l’activit\u00e9 de la prot\u00e9ine X, mais les cellules infect\u00e9es sont \u00e9galement plus susceptibles d’accumuler des erreurs d’ADN qui s’accumulent au fil des ann\u00e9es et des d\u00e9cennies, conduisant au d\u00e9veloppement du cancer.<\/p>\n

D\u00e9fis avec les traitements existants pour l’h\u00e9patite B<\/h2>\n

\u00ab\u00a0L’un des principaux d\u00e9fis dans le traitement de l’h\u00e9patite B est que les traitements existants peuvent emp\u00eacher le virus de faire de nouvelles copies de lui-m\u00eame, mais ils ne nettoient pas compl\u00e8tement le virus des cellules infect\u00e9es, permettant au virus de persister dans le foie et de maintenir chronique Infection \u00bb, explique le Dr Schwartz, dont le laboratoire a apport\u00e9 une expertise biologique et clinique sur le virus, ainsi que les mod\u00e8les de cellules h\u00e9patiques humaines utilis\u00e9es dans l’\u00e9tude.<\/p>\n

Le vaccin contre l’h\u00e9patite B est \u00e9galement efficace, mais le maintien de l’immunit\u00e9 n\u00e9cessite souvent des coups de rappel. De plus, cela n’aide pas les gens qui sont d\u00e9j\u00e0 infect\u00e9s. Cela se produit, par exemple, en raison de la transmission du virus de la m\u00e8re \u00e0 l’enfant, ce qui est tr\u00e8s courant dans les pays en d\u00e9veloppement.<\/p>\n

L’acc\u00e8s aux vaccins et au traitement est \u00e9galement plus limit\u00e9 dans certaines parties de l’Afrique et de l’Asie, o\u00f9 les taux d’infection sont plus \u00e9lev\u00e9s.<\/p>\n

Construire une nouvelle plate-forme pour \u00e9tudier l’h\u00e9patite B<\/h2>\n

Creuser dans le myst\u00e8re de la prot\u00e9ine X \u00e9tait un d\u00e9fi, explique le Dr Prescott, qui est maintenant boursier postdoctoral en laboratoire de chromosome et de biologie cellulaire \u00e0 l’Universit\u00e9 Rockefeller. Les outils existants n’\u00e9taient pas capables de faire la lumi\u00e8re sur ce qui se passait dans ces premi\u00e8res heures d’une infection critique.<\/p>\n

C’est l\u00e0 que l’expertise de David Lab dans la fa\u00e7on dont l’ADN est emball\u00e9, lu et modifi\u00e9 s’est av\u00e9r\u00e9 essentiel. Ils ont r\u00e9ussi pour la premi\u00e8re fois le minichromosome du VHB, en utilisant leurs capacit\u00e9s pour reconstituer l’ADN viral en complexe avec des histones humaines – qui sont des prot\u00e9ines qui emballent et organisent l’ADN.<\/p>\n

\u00ab\u00a0Cette plate-forme est devenue un outil puissant non seulement pour \u00e9tudier la biochimie du virus, mais aussi pour analyser, en d\u00e9tail, ce qui se passe dans les premi\u00e8res heures critiques d’une infection\u00a0\u00bb, explique le Dr David.<\/p>\n

Pour la prot\u00e9ine X, l’emballage fait toute la diff\u00e9rence<\/h2>\n

L’\u00e9quipe de recherche a d\u00e9termin\u00e9 que pour que la prot\u00e9ine X soit fabriqu\u00e9e, l’ADN du virus de l’h\u00e9patite B doit s’organiser dans des complexes d’ADN-histone appel\u00e9s \u00abnucl\u00e9osomes\u00bb. Les nucl\u00e9osomes sont comme des billes sur une cha\u00eene – la cha\u00eene est l’ADN viral, et les billes sont des prot\u00e9ines d’histone fournies par l’h\u00f4te, autour de laquelle l’ADN est envelopp\u00e9; Les nucl\u00e9osomes sont les \u00e9l\u00e9ments constitutifs de la chromatine, le mat\u00e9riau qui constitue des chromosomes.<\/p>\n

C’est cette partie du projet qui a expliqu\u00e9 l’expertise du Dr Risca de l’Universit\u00e9 Rockefeller. Le laboratoire RISCA \u00e9tudie l’architecture 3D du g\u00e9nome et comment l’emballage de l’ADN aide \u00e0 contr\u00f4ler la transcription des g\u00e8nes. Ils avaient les outils et l’expertise pour s’assurer que ce que les scientifiques voyaient dans la nouvelle plate-forme pour \u00e9tudier le virus correspondaient \u00e0 la r\u00e9alit\u00e9 d’une infection humaine.<\/p>\n

\u00ab\u00a0La sagesse conventionnelle dit que l’emballage de l’ADN d’un g\u00e8ne dans les nucl\u00e9osomes bloquerait ou ralentirait la capacit\u00e9 de la cellule \u00e0 lire ce g\u00e8ne pour fabriquer des prot\u00e9ines fonctionnelles, comme la prot\u00e9ine X\u00a0\u00bb, explique le Dr Risca.<\/p>\n

\u00ab\u00a0Mais dans les organismes complexes comme les humains et dans les virus qui nous infectent, la r\u00e9gulation des g\u00e8nes n’est pas toujours aussi simple. La pr\u00e9sence et le positionnement des nucl\u00e9osomes sur l’ADN peuvent \u00eatre importants pour diriger des m\u00e9canismes cellulaires pour transcrire certains g\u00e8nes.<\/p>\n

\u00ab\u00a0Nous avons constat\u00e9 que comme \u00e9tant le cas pour le g\u00e8ne HBV codant pour la prot\u00e9ine X – la pr\u00e9sence de nucl\u00e9osomes sur le g\u00e9nome viral est n\u00e9cessaire pour la transcription de l’ARN qui donne naissance \u00e0 la prot\u00e9ine fonctionnelle X.\u00a0\u00bb<\/p>\n

Identifier un candidat de m\u00e9dicament prometteur contre le VHB<\/h2>\n

Cette d\u00e9couverte ouvre la porte \u00e0 comprendre comment le g\u00e8ne x est r\u00e9gul\u00e9 et comment l’infection par le VHB est \u00e9tablie. De plus, les chercheurs \u00e9taient ravis de d\u00e9couvrir une opportunit\u00e9 th\u00e9rapeutique potentielle: si l’on pouvait perturber la formation de ces structures de chromatine, alors on pourrait perturber la capacit\u00e9 du virus \u00e0 d\u00e9marrer et \u00e0 maintenir une infection.<\/p>\n

L’\u00e9quipe a test\u00e9 cinq compos\u00e9s de petite mol\u00e9cule connus pour alt\u00e9rer la formation de chromatine. Un seul a bloqu\u00e9 la production de prot\u00e9ine X dans les cellules h\u00e9patiques: un m\u00e9dicament anticanc\u00e9reux appel\u00e9 CBL137.<\/p>\n

Surtout, cela a fonctionn\u00e9 \u00e0 des concentrations tr\u00e8s faibles – de nombreuses fois plus petites que les participants \u00e0 des essais cliniques pour le cancer, et en utilisant des doses qui n’ont affect\u00e9 que le virus, mais pas les cellules humaines.<\/p>\n

\u00ab\u00a0Cela nous a rendus tr\u00e8s optimistes quant \u00e0 la possibilit\u00e9 de d\u00e9velopper une approche de traitement tout en emp\u00eachant ou en limitant les effets secondaires\u00a0\u00bb, explique le Dr David.<\/p>\n

\u00ab\u00a0De plus, si ces r\u00e9sultats sont confirm\u00e9s par un \u00e9tude suppl\u00e9mentaire, nous sommes optimistes, l’approche pourrait \u00eatre utilis\u00e9e pour traiter les infections chroniques pour la premi\u00e8re fois – et pourrait donc repr\u00e9senter un rem\u00e8de potentiel\u00a0\u00bb, ajoute le Dr Schwartz.<\/p>\n

De plus, CBL137 pourrait s’av\u00e9rer tout aussi utile pour cibler ou \u00e9tudier d’autres virus d’ADN chromatinis\u00e9s comme les herp\u00e8svirus et les papillomavirus, notent les chercheurs.<\/p>\n

Pour d\u00e9velopper davantage les recherches de l’\u00e9quipe vers un essai clinique potentiel, la prochaine \u00e9tape serait d’\u00e9tudier la s\u00e9curit\u00e9 et l’efficacit\u00e9 de CBL137 dans les mod\u00e8les animaux – bien que ceux-ci soient limit\u00e9s en raison de la gamme \u00e9troite des esp\u00e8ces que le VHB peut infecter, selon les chercheurs.<\/p>\n

Tous les chercheurs ont soulign\u00e9 que l’\u00e9tude n’aurait pas \u00e9t\u00e9 possible sans la collaboration \u00e9troite entre les trois institutions, qui ont rassembl\u00e9 l’expertise et les ressources technologiques n\u00e9cessaires – du microscope \u00e0 force atomique de MSK au Centre de ressources g\u00e9nomiques et au cluster informatique \u00e0 haute performance chez Universit\u00e9 Rockefeller.<\/p>\n

\u00ab\u00a0Je pense que c’est un exemple sterling de ce qui fait du TRI-I un si bon endroit pour faire de la science\u00a0\u00bb, explique le Dr Prescott.<\/p>\n

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