{"id":3004,"date":"2024-12-20T21:55:43","date_gmt":"2024-12-20T20:55:43","guid":{"rendered":"https:\/\/rvh-synergie.org\/actualites\/la-decouverte-des-centres-de-replication-des-norovirus-offre-de-nouvelles-cibles-antivirales\/"},"modified":"2024-12-20T21:55:44","modified_gmt":"2024-12-20T20:55:44","slug":"la-decouverte-des-centres-de-replication-des-norovirus-offre-de-nouvelles-cibles-antivirales","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/rvh-synergie.org\/actualites\/la-decouverte-des-centres-de-replication-des-norovirus-offre-de-nouvelles-cibles-antivirales\/","title":{"rendered":"La d\u00e9couverte des centres de r\u00e9plication des norovirus offre de nouvelles cibles antivirales"},"content":{"rendered":"
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Le norovirus humain, un virus \u00e0 ARN \u00e0 brin positif qui est la principale cause de gastro-ent\u00e9rite virale, responsable d’environ 685 millions de cas et d’environ 212 000 d\u00e9c\u00e8s par an dans le monde, ne dispose d’aucun vaccin ni antiviral approuv\u00e9.<\/p>\n

Ouvrant la voie \u00e0 des th\u00e9rapies m\u00e9dicamenteuses am\u00e9lior\u00e9es, des chercheurs du Baylor College of Medicine et de l’Universit\u00e9 du Texas, MD Anderson Cancer Center, rapportent dans Avanc\u00e9es scientifiques<\/i> la d\u00e9couverte de centres de r\u00e9plication du norovirus humain, ce qui pourrait conduire \u00e0 la conception de m\u00e9dicaments antiviraux pour pr\u00e9venir, contr\u00f4ler ou traiter ces infections.<\/p>\n

\u00ab\u00a0Lorsque les virus infectent les cellules, ils cr\u00e9ent g\u00e9n\u00e9ralement des compartiments sp\u00e9cialis\u00e9s – des usines de r\u00e9plication – o\u00f9 ils forment de nouveaux virus qui infectent davantage de cellules provoquant la maladie\u00a0\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 le premier auteur, le Dr Soni Kaundal, associ\u00e9 postdoctoral au d\u00e9partement de biochimie et de biologie mol\u00e9culaire de Verna et Marrs McLean. Pharmacologie \u00e0 Baylor dans le laboratoire du Dr BV Venkataram Prasad, auteur correspondant de l’ouvrage.<\/p>\n

\u00ab\u00a0Cependant, on sait peu de choses sur les usines de r\u00e9plication des norovirus.\u00a0\u00bb<\/p>\n

De plus en plus de preuves montrent que certaines usines de r\u00e9plication ne sont g\u00e9n\u00e9ralement pas s\u00e9par\u00e9es de leur environnement par une membrane. Il s\u2019agit plut\u00f4t de condensats biomol\u00e9culaires, des structures ressemblant \u00e0 une bulle form\u00e9e par s\u00e9paration de phase liquide-liquide. Ces condensats incorporent s\u00e9lectivement des prot\u00e9ines et d\u2019autres mat\u00e9riaux n\u00e9cessaires \u00e0 la r\u00e9plication virale.<\/p>\n

Les condensats liquides en tant qu\u2019usines de r\u00e9plication ont \u00e9t\u00e9 largement \u00e9tudi\u00e9s dans d\u2019autres virus, notamment les virus de la rage et de la rougeole. Dans cette \u00e9tude, les chercheurs ont v\u00e9rifi\u00e9 si les norovirus formaient des condensats biomol\u00e9culaires qui servent de centres de r\u00e9plication.<\/p>\n

\u00ab\u00a0Nous savions que ces condensats sont souvent initi\u00e9s par une seule prot\u00e9ine virale capable de se lier au mat\u00e9riel g\u00e9n\u00e9tique, ayant une r\u00e9gion flexible et formant des oligom\u00e8res, des mol\u00e9cules constitu\u00e9es d’un petit nombre d’unit\u00e9s r\u00e9p\u00e9titives\u00a0\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 Kaundal.<\/p>\n

L\u2019\u00e9quipe a commenc\u00e9 son enqu\u00eate en appliquant une analyse bioinformatique pour identifier les prot\u00e9ines de norovirus qui pr\u00e9senteraient les caract\u00e9ristiques les plus susceptibles de conduire \u00e0 la formation de condensats liquides.<\/p>\n

\u00ab\u00a0En travaillant avec la souche pand\u00e9mique de norovirus humain GII.4, responsable de la plupart des cas de gastro-ent\u00e9rite dans le monde, nous avons constat\u00e9 que l’ARN polym\u00e9rase ARN-d\u00e9pendante a la plus forte propension \u00e0 former des condensats biomol\u00e9culaires\u00a0\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 Kaundal.<\/p>\n

\u00ab\u00a0Cette prot\u00e9ine poss\u00e8de une r\u00e9gion flexible, peut former des oligom\u00e8res, se lie \u00e0 l’ARN, le mat\u00e9riel g\u00e9n\u00e9tique du norovirus, et joue un r\u00f4le essentiel lors de la r\u00e9plication virale, en r\u00e9alisant des copies de l’ARN viral. Toutes ces caract\u00e9ristiques nous ont incit\u00e9s \u00e0 tester exp\u00e9rimentalement si l’ARN GII.4 la polym\u00e9rase pilote la formation de condensats biomol\u00e9culaires propices \u00e0 la r\u00e9plication virale.<\/p>\n

\u00ab\u00a0Nos \u00e9tudes exp\u00e9rimentales montrent que l’ARN polym\u00e9rase GII.4 forme effectivement des condensats liquides hautement dynamiques dans des conditions physiologiquement pertinentes en laboratoire et que la r\u00e9gion flexible de cette prot\u00e9ine est essentielle pour ce processus\u00a0\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 Prasad, professeur de virologie mol\u00e9culaire et de microbiologie. et Chaire Alvin Romansky en biochimie \u00e0 Baylor.<\/p>\n

Prasad est \u00e9galement membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center de Baylor. \u00ab\u00a0De plus, les condensats sont des structures tr\u00e8s dynamiques\u00a0: plusieurs peuvent fusionner, formant une structure plus grande, ou elles peuvent se diviser en structures plus petites ; elles se d\u00e9placent \u00e9galement \u00e0 l’int\u00e9rieur de la cellule, \u00e9changeant des mat\u00e9riaux avec leur environnement.\u00a0\u00bb<\/p>\n

Ensuite, les chercheurs ont v\u00e9rifi\u00e9 si ces condensats liquides se formaient \u00e9galement dans les cellules intestinales humaines infect\u00e9es par le norovirus humain.<\/p>\n

Jusqu\u2019\u00e0 r\u00e9cemment, \u00e9tudier la fa\u00e7on dont les norovirus se r\u00e9pliquent \u00e0 l\u2019int\u00e9rieur des cellules \u00e9tait difficile car les chercheurs ne disposaient pas d\u2019un syst\u00e8me biologique efficace dans lequel cultiver le virus en laboratoire. Mais en 2016, le laboratoire du Dr Mary Estes de Baylor et ses coll\u00e8gues ont r\u00e9ussi \u00e0 cultiver des souches de norovirus humains dans des cultures d’ent\u00e9ro\u00efdes intestinaux humains.<\/p>\n

\u00c9galement connues sous le nom de mini-intestins, ces cultures constituent un mod\u00e8le de laboratoire du tractus gastro-intestinal humain qui r\u00e9capitule sa complexit\u00e9, sa diversit\u00e9 et sa physiologie cellulaire. Les ent\u00e9ro\u00efdes humains imitent les mod\u00e8les d’infection par le virus h\u00f4te sp\u00e9cifiques \u00e0 la souche, ce qui en fait un syst\u00e8me id\u00e9al pour diss\u00e9quer l’infection humaine \u00e0 norovirus, comme dans la pr\u00e9sente \u00e9tude, pour identifier les exigences de croissance sp\u00e9cifiques \u00e0 la souche et d\u00e9velopper et tester des traitements et des vaccins.<\/p>\n

\u00ab\u00a0Nous avons montr\u00e9 que des condensats liquides se forment dans des cultures d’ent\u00e9ro\u00efdes intestinaux humains infect\u00e9s par un norovirus humain ainsi que dans la lign\u00e9e cellulaire humaine HEK293T cultiv\u00e9e en laboratoire. Nous proposons que ces condensats soient des centres de r\u00e9plication pour le norovirus humain, une solution \u00e9l\u00e9gante au question d\u00e9routante de savoir comment la traduction assist\u00e9e par les ribosomes du g\u00e9nome viral est s\u00e9par\u00e9e de sa r\u00e9plication par la polym\u00e9rase virale dans les virus \u00e0 ARN \u00e0 brin positif\u00a0\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 Prasad.<\/p>\n

\u00ab\u00a0Notre analyse bioinformatique a \u00e9galement montr\u00e9 que les ARN polym\u00e9rases de presque toutes les souches de norovirus ont une forte propension \u00e0 former ces usines de r\u00e9plication, ce qui sugg\u00e8re que cela pourrait \u00eatre un ph\u00e9nom\u00e8ne courant chez la plupart des norovirus.\u00a0\u00bb<\/p>\n

\u00ab\u00a0Il s’agit d’un article remarquable, et j’\u00e9tais heureux que nous puissions valider les r\u00e9sultats sur des cellules infect\u00e9es par un virus en utilisant notre syst\u00e8me de culture d’ent\u00e9ro\u00efdes intestinaux humains pour le norovirus humain\u00a0\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 Estes, professeur distingu\u00e9 et titulaire de la chaire de virologie mol\u00e9culaire et de microbiologie de la Fondation Cullen. Baylor.<\/p>\n

Estes est \u00e9galement codirecteur du noyau des syst\u00e8mes de mod\u00e8les exp\u00e9rimentaux gastro-intestinaux au Texas Medical Center Digestive Diseases Center et membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center de Baylor.<\/p>\n

Les r\u00e9sultats fournissent non seulement de nouvelles informations sur la r\u00e9plication du norovirus humain, mais ouvrent \u00e9galement de nouvelles cibles pour la conception d’antiviraux contre les infections \u00e0 norovirus humain, qui restent une menace s\u00e9rieuse chez les enfants et les patients immunod\u00e9prim\u00e9s.<\/p>\n

Parmi les autres contributeurs \u00e0 ce travail figurent Ramakrishnan Anish, B. Vijayalakshmi Ayyar, Sreejesh Shanker, Gundeep Kaur, Sue E. Crawford, Jeroen Pollet et Fabio Stossi.<\/p>\n

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