{"id":284,"date":"2024-09-11T01:38:11","date_gmt":"2024-09-10T23:38:11","guid":{"rendered":"https:\/\/rvh-synergie.org\/actualites\/trouver-la-bonne-voie-pour-reduire-laccumulation-de-graisse-dans-le-foie\/"},"modified":"2024-09-11T01:38:16","modified_gmt":"2024-09-10T23:38:16","slug":"trouver-la-bonne-voie-pour-reduire-laccumulation-de-graisse-dans-le-foie","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/rvh-synergie.org\/actualites\/trouver-la-bonne-voie-pour-reduire-laccumulation-de-graisse-dans-le-foie\/","title":{"rendered":"Trouver la bonne voie pour r\u00e9duire l\u2019accumulation de graisse dans le foie"},"content":{"rendered":"
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En utilisant une nouvelle plateforme de cellules souches, une \u00e9quipe de chercheurs du MUSC a identifi\u00e9 une voie qui pourrait \u00eatre cibl\u00e9e par des m\u00e9dicaments pour r\u00e9duire l’accumulation de graisse chez les patients atteints d’une forme courante de st\u00e9atose h\u00e9patique connue sous le nom de maladie h\u00e9patique st\u00e9atosique associ\u00e9e \u00e0 un dysfonctionnement m\u00e9tabolique, ou MASLD. L’\u00e9quipe du MUSC \u00e9tait dirig\u00e9e par Stephen Duncan, Ph.D., titulaire de la chaire SmartState en m\u00e9decine r\u00e9g\u00e9n\u00e9ratrice au MUSC, et Caren Doueiry, candidate au doctorat en m\u00e9decine dans le laboratoire de Duncan.<\/p>\n

L’\u00e9quipe pr\u00e9sente ses conclusions dans le Journal international des sciences mol\u00e9culaires<\/i>.<\/p>\n

Pr\u00e8s d\u2019un quart des Am\u00e9ricains souffrent de st\u00e9atose h\u00e9patique non alcoolique (MASLD). On estime que trois personnes sur quatre en surpoids et jusqu\u2019\u00e0 deux patients sur trois atteints de diab\u00e8te de type 2 souffrent de cette maladie. Dans le cas de la MASLD, la graisse s\u2019accumule au fil du temps dans le foie, entra\u00eenant une fibrose, ou cicatrisation du foie, ainsi qu\u2019un cancer. En fait, la MASLD est la principale cause de carcinome h\u00e9patocellulaire, le cancer primitif du foie le plus courant chez les adultes.<\/p>\n

Comprendre la MASLD \u00e0 l’aide de cellules souches<\/h2>\n

Les cellules souches sont un groupe de cellules qui n’ont pas encore d\u00e9termin\u00e9 le type de cellules qu’elles deviendront. Au d\u00e9but de leur d\u00e9veloppement, elles r\u00e9pondent aux signaux de leur environnement qui les guident vers la diff\u00e9renciation en types de cellules sp\u00e9cifiques, comme les cellules h\u00e9patiques, nerveuses ou musculaires.<\/p>\n

Les scientifiques ont d\u00e9velopp\u00e9 des technologies qui leur permettent de pr\u00e9lever des \u00e9chantillons de sang sur des patients et d\u2019effacer les marqueurs sp\u00e9cialis\u00e9s qui en font des cellules sanguines. Ces cellules reprogramm\u00e9es sont appel\u00e9es cellules souches pluripotentes induites (iPSC) et servent de toile vierge aux scientifiques, qui peuvent leur demander de devenir le type de cellule qu\u2019ils souhaitent \u00e9tudier. Cette technologie permet \u00e0 ces cellules de s\u2019organiser en tissus et organes complexes, offrant ainsi une compr\u00e9hension plus approfondie du corps humain.<\/p>\n

Doueiry a utilis\u00e9 CRISPR, un outil d’\u00e9dition g\u00e9n\u00e9tique, pour concevoir une lign\u00e9e de cellules iPSC pr\u00e9sentant une mutation du g\u00e8ne PNPLA3, fr\u00e9quente chez les patients atteints de MASLD. CRISPR signifie \u00ab clustered regular interspaced short palindromic repeats \u00bb (r\u00e9p\u00e9titions palindromiques courtes group\u00e9es et r\u00e9guli\u00e8rement espac\u00e9es).<\/p>\n

\u00ab De nombreux patients atteints de st\u00e9atose h\u00e9patique pr\u00e9sentent cette mutation, et nous ne savons pas ce qu’elle fait ni pourquoi elle augmente la susceptibilit\u00e9 \u00e0 la st\u00e9atose h\u00e9patique \u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 Doueiry, auteur principal de l’article.<\/p>\n

Pour en savoir plus sur le r\u00f4le de la mutation dans la MASLD, Doueiry a induit les cellules iPS porteuses de la mutation \u00e0 se transformer en cellules h\u00e9patiques. Elle a observ\u00e9 que les cellules h\u00e9patiques mut\u00e9es pr\u00e9sentaient des niveaux plus \u00e9lev\u00e9s d’accumulation de graisse. Cette d\u00e9couverte relie cette mutation g\u00e9n\u00e9tique courante \u00e0 une caract\u00e9ristique cl\u00e9 de la MASLD, montrant qu’elle joue un r\u00f4le important dans la r\u00e9gulation de l’accumulation de graisse dans le foie.<\/p>\n

Doueiry est particuli\u00e8rement enthousiaste \u00e0 l\u2019id\u00e9e de disposer d\u00e9sormais d\u2019un mod\u00e8le qui refl\u00e8te la maladie humaine directement dans une plaque de culture cellulaire.<\/p>\n

\u00ab Je savais que la mutation chez les humains \u00e9tait \u00e0 l\u2019origine de l\u2019accumulation de graisse, mais je n\u2019avais aucune id\u00e9e de ce que j\u2019allais voir dans la plaque \u00bb, a-t-elle d\u00e9clar\u00e9. \u00ab Observer pour la premi\u00e8re fois les cellules h\u00e9patiques porteuses de la mutation g\u00e9n\u00e9tique \u00e9tait tr\u00e8s excitant, car je savais que nous disposions d\u2019un mod\u00e8le que nous pourrions utiliser pour trouver des r\u00e9ponses. \u00bb<\/p>\n

\u00c0 la recherche de compos\u00e9s pour r\u00e9duire l\u2019accumulation de graisse dans le foie<\/h2>\n

Aucun traitement pharmaceutique actuel ne cible l\u2019accumulation excessive de graisse qui conduit \u00e0 la MASLD. Pour rechercher des candidats potentiels, Doueiry a examin\u00e9 1 100 petites mol\u00e9cules issues d\u2019une biblioth\u00e8que de compos\u00e9s pour voir lesquelles r\u00e9duisaient l\u2019accumulation de graisse dans ses cellules h\u00e9patiques g\u00e9n\u00e9tiquement modifi\u00e9es. Apr\u00e8s une s\u00e9rie de tests, Doueiry a pu identifier cinq compos\u00e9s qui r\u00e9duisaient de plus de moiti\u00e9 le nombre de gouttelettes de graisse sur les cellules h\u00e9patiques trait\u00e9es.<\/p>\n

\u00c9tonnamment, ces compos\u00e9s interagissaient tous avec des prot\u00e9ines dans la m\u00eame voie cellulaire. Plus remarquable encore, cette voie cellulaire est connue pour r\u00e9guler la croissance cellulaire et est couramment cibl\u00e9e par les th\u00e9rapies contre le cancer pour arr\u00eater le d\u00e9veloppement des tumeurs. Plusieurs m\u00e9dicaments anticanc\u00e9reux approuv\u00e9s qui inhibent les prot\u00e9ines de cette voie sont d\u00e9j\u00e0 administr\u00e9s aux patients. Lorsque Doueiry a utilis\u00e9 des m\u00e9dicaments contre le cancer pour traiter ses cellules h\u00e9patiques g\u00e9n\u00e9tiquement modifi\u00e9es, l\u2019accumulation de graisse a consid\u00e9rablement diminu\u00e9, tout comme avec les cinq compos\u00e9s qu\u2019elle avait initialement d\u00e9couverts.<\/p>\n

\u00ab Avec ces r\u00e9sultats, nous savions que nous n’observions pas seulement des mol\u00e9cules al\u00e9atoires faisant quelque chose. Le fait qu’elles soient toutes connect\u00e9es par une voie nous a montr\u00e9 que nous \u00e9tions sur la bonne voie \u00bb, a-t-elle expliqu\u00e9.<\/p>\n

Doueiry a m\u00eame pu utiliser son mod\u00e8le pour d\u00e9terminer le dosage appropri\u00e9 du m\u00e9dicament n\u00e9cessaire pour obtenir cet effet th\u00e9rapeutique avec un minimum d\u2019effets ind\u00e9sirables. Elle a d\u00e9couvert qu\u2019une faible dose de l\u2019inhibiteur \u00e9tait suffisante pour r\u00e9duire l\u2019accumulation de graisse dans les cellules h\u00e9patiques d\u00e9pourvues de la mutation, avec peu d\u2019effet sur la viabilit\u00e9 cellulaire, des r\u00e9sultats prometteurs pour de futures \u00e9tudes cliniques.<\/p>\n

En bref, le mod\u00e8le de maladie iPSC de Doueiry a non seulement reproduit la maladie en laboratoire, mais a \u00e9galement permis de mieux comprendre comment les cellules humaines r\u00e9agiraient au traitement. Il a montr\u00e9 que de faibles doses d’inhibiteurs de voies s\u00e9lectionn\u00e9s ont permis d’obtenir une bonne r\u00e9ponse, avec peu d’effets ind\u00e9sirables.<\/p>\n

Duncan est enthousiasm\u00e9 par le potentiel de ce nouveau mod\u00e8le.<\/p>\n

\u00ab L\u2019\u00e9tude de Caren a montr\u00e9 que les cellules h\u00e9patiques d\u00e9riv\u00e9es de cellules souches humaines pr\u00e9sentant des mutations MASLD peuvent \u00eatre utilis\u00e9es efficacement pour identifier les voies qui peuvent \u00eatre cibl\u00e9es par des m\u00e9dicaments pour r\u00e9duire les niveaux de graisse dans le foie \u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 Duncan.<\/p>\n

Qu’est-ce que cela signifie pour les patients atteints de MASLD ?<\/h2>\n

Les r\u00e9sultats de cette \u00e9tude sugg\u00e8rent que le MASLD, en particulier lorsqu’il est caus\u00e9 par cette mutation g\u00e9n\u00e9tique courante, pourrait un jour devenir une maladie traitable, \u00e9ventuellement en utilisant des m\u00e9dicaments r\u00e9utilis\u00e9s d\u00e9j\u00e0 approuv\u00e9s.<\/p>\n

Bien qu’il reste encore beaucoup de travail avant qu’un traitement pharmaceutique n’atteigne la clinique, les travaux de Duncan et Doueiry inspirent de l’espoir, non seulement pour les patients atteints de MASLD, mais aussi pour le potentiel des iPSC \u00e0 servir de mod\u00e8les pour le d\u00e9pistage de th\u00e9rapies pour d’autres maladies g\u00e9n\u00e9tiquement li\u00e9es.<\/p>\n

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