{"id":2783,"date":"2024-12-12T02:02:36","date_gmt":"2024-12-12T01:02:36","guid":{"rendered":"https:\/\/rvh-synergie.org\/actualites\/une-nouvelle-classe-dantiviraux-pourrait-aider-a-prevenir-de-futures-pandemies\/"},"modified":"2024-12-12T02:02:45","modified_gmt":"2024-12-12T01:02:45","slug":"une-nouvelle-classe-dantiviraux-pourrait-aider-a-prevenir-de-futures-pandemies","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/rvh-synergie.org\/actualites\/une-nouvelle-classe-dantiviraux-pourrait-aider-a-prevenir-de-futures-pandemies\/","title":{"rendered":"Une nouvelle classe d\u2019antiviraux pourrait aider \u00e0 pr\u00e9venir de futures pand\u00e9mies"},"content":{"rendered":"
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L\u2019arriv\u00e9e du Paxlovid en d\u00e9cembre 2021 a marqu\u00e9 un autre tournant dans la pand\u00e9mie de COVID-19 : un antiviral efficace qui a depuis trait\u00e9 avec succ\u00e8s des millions de personnes. Mais comme de nombreux antiviraux avant lui, les scientifiques savent qu\u2019\u00e0 un moment donn\u00e9, Paxlovid risque de perdre une certaine efficacit\u00e9 en raison de la r\u00e9sistance aux m\u00e9dicaments. Les chercheurs qui s\u2019efforcent de garder une longueur d\u2019avance sur ces menaces \u00e9mergentes ont d\u00e9sormais identifi\u00e9 une toute nouvelle fa\u00e7on de traiter les infections par le SRAS-CoV-2 \u2013 des travaux qui pourraient avoir des implications encore plus larges.<\/p>\n

En effet, une nouvelle \u00e9tude du laboratoire Tuschl introduit une preuve de concept pour une nouvelle classe d’antiviraux qui ciblerait un type d’enzyme essentiel non seulement au SRAS, mais aussi \u00e0 de nombreux virus \u00e0 ARN, dont Ebola et la dengue, ainsi que virus \u00e0 ADN \u00e0 r\u00e9plication cytosolique, y compris les virus Pox. Les r\u00e9sultats pourraient ouvrir la voie \u00e0 une r\u00e9ponse plus rapide et plus robuste aux futures pand\u00e9mies.<\/p>\n

\u00ab\u00a0Personne n’a encore trouv\u00e9 le moyen d’inhiber cette enzyme\u00a0\u00bb, d\u00e9clare Thomas Tuschl, professeur FM Al Akl et Margaret Al Akl \u00e0 Rockefeller. \u00ab\u00a0Notre travail \u00e9tablit les enzymes cap m\u00e9thyl transf\u00e9rase comme cibles th\u00e9rapeutiques et ouvre la porte \u00e0 de nombreux autres d\u00e9veloppements antiviraux contre des agents pathog\u00e8nes que nous n’avions jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent que des outils limit\u00e9s pour combattre.\u00a0\u00bb<\/p>\n

La recherche est publi\u00e9e dans la revue Nature<\/i>.<\/p>\n

Une nouvelle voie \u00e0 suivre<\/h2>\n

De nombreux virus \u00e0 ARN se d\u00e9veloppent en modifiant leurs coiffes d’ARN, des structures sp\u00e9cialis\u00e9es qui stabilisent l’ARN viral, am\u00e9liorent sa traduction et imitent l’ARNm de l’h\u00f4te pour \u00e9chapper aux d\u00e9fenses immunitaires. Le coiffage de l\u2019ARN repose sur des enzymes appel\u00e9es m\u00e9thyltransf\u00e9rases, ce qui en fait une cible tentante pour les th\u00e9rapies antivirales.<\/p>\n

Mais la plupart des antiviraux, y compris Paxlovid, se concentrent plut\u00f4t sur la perturbation des prot\u00e9ases, une classe diff\u00e9rente d’enzymes virales qui d\u00e9composent les prot\u00e9ines, en grande partie parce que ces enzymes \u00e9taient auparavant cibl\u00e9es et emp\u00eachaient la propagation du virus.<\/p>\n

\u00ab\u00a0L’inhibition de la m\u00e9thyltransf\u00e9rase est n\u00e9cessaire \u00e0 l’aide d’un substrat d’ARN non conventionnel, ce qui ajoute un nouveau d\u00e9fi \u00e0 la d\u00e9couverte de m\u00e9dicaments\u00a0\u00bb, explique Tuschl.<\/p>\n

Pour Tuschl, un expert en ARN dont les travaux ont d\u00e9j\u00e0 conduit \u00e0 plusieurs th\u00e9rapies \u00e0 base d\u2019ARN pour le traitement de troubles g\u00e9n\u00e9tiques, ce n\u2019\u00e9tait pas vraiment une complication. Et apr\u00e8s avoir restructur\u00e9 son laboratoire pendant la pand\u00e9mie pour se concentrer sur la d\u00e9couverte de m\u00e9dicaments antiviraux, Tuschl s\u2019est rendu compte qu\u2019il y avait des avantages \u00e9vidents \u00e0 regarder au-del\u00e0 des inhibiteurs de prot\u00e9ase.<\/p>\n

Tuschl soup\u00e7onnait que les virus seraient moins susceptibles d’\u00e9viter une th\u00e9rapie combin\u00e9e ciblant simultan\u00e9ment deux enzymes virales non li\u00e9es, comme un inhibiteur de prot\u00e9ase aux c\u00f4t\u00e9s d’un inhibiteur de m\u00e9thyltransf\u00e9rase. Il s’est \u00e9galement rendu compte que les m\u00e9dicaments ciblant la m\u00e9thyltransf\u00e9rase virale, dont la structure est distincte de celle de l’enzyme humaine, seraient hautement s\u00e9lectifs et n’alt\u00e9reraient pas la fonction de l’enzyme humaine.<\/p>\n

\u00c0 la recherche d’une mol\u00e9cule capable d’inhiber la m\u00e9thyltransf\u00e9rase NSP14 du SRAS-CoV-2, son \u00e9quipe a examin\u00e9 430 000 compos\u00e9s au d\u00e9but de la pand\u00e9mie au Fisher Drug Discovery Resource Center de l’universit\u00e9 et a d\u00e9couvert un petit nombre de compos\u00e9s qui ont inhib\u00e9 la cape virale m\u00e9thyltransf\u00e9rase NSP14, un enzyme multifonctionnelle avec activit\u00e9 m\u00e9thyltransf\u00e9rase.<\/p>\n

Ces compos\u00e9s ont ensuite subi un processus de d\u00e9veloppement chimique approfondi pour cr\u00e9er des candidats m\u00e9dicaments optimis\u00e9s en partenariat avec le Sanders Tri-Institutional Therapeutics Discovery Institute. Les compos\u00e9s pr\u00e9sentant une inhibition biochimique am\u00e9lior\u00e9e ont ensuite \u00e9t\u00e9 soumis \u00e0 des tests cellulaires men\u00e9s par des chercheurs dirig\u00e9s par Charles M. Rice, qui dirige le laboratoire de virologie et des maladies infectieuses de Rockefeller.<\/p>\n

Enfin, des coll\u00e8gues du Center for Discovery and Innovation du New Jersey ont ensuite test\u00e9 le compos\u00e9 chez des souris dans des conditions de s\u00e9curit\u00e9 BL3 et ont d\u00e9montr\u00e9 qu’il pouvait traiter le COVID-19 au m\u00eame titre que Paxlovid. Tuschl et ses coll\u00e8gues ont \u00e9galement d\u00e9montr\u00e9 que le traitement restait efficace m\u00eame si le virus mut\u00e9 en r\u00e9ponse \u00e0 celui-ci, et qu’il existait une synergie lorsqu’il \u00e9tait associ\u00e9 \u00e0 des inhibiteurs de prot\u00e9ase.<\/p>\n

\u00ab\u00a0M\u00eame isol\u00e9, un virus aurait du mal \u00e0 \u00e9chapper \u00e0 ce compos\u00e9\u00a0\u00bb, explique Tuschl. \u00ab\u00a0Mais en combinant une th\u00e9rapie avec un inhibiteur de prot\u00e9ase, la fuite serait presque impossible.\u00a0\u00bb<\/p>\n

Retour aux sources<\/h2>\n

Les r\u00e9sultats valident non seulement les m\u00e9thyltransf\u00e9rases virales en tant que cible th\u00e9rapeutique prometteuse, mais sugg\u00e8rent \u00e9galement que l’inhibiteur particulier de Tuschl aurait des effets secondaires minimes.<\/p>\n

\u00ab\u00a0Le m\u00e9canisme par lequel le m\u00e9dicament agit est unique\u00a0\u00bb, note-t-il.<\/p>\n

En fait, le compos\u00e9 profite des caract\u00e9ristiques structurelles uniques de la m\u00e9thyltransf\u00e9rase virale n\u00e9cessitant \u00e9galement la pr\u00e9sence du produit de r\u00e9action du donneur de m\u00e9thyle SAM, ce qui signifie que le compos\u00e9 du laboratoire cible s\u00e9lectivement le virus sans perturber les processus humains.<\/p>\n

\u00ab\u00a0Nous ne sommes pas pr\u00eats \u00e0 tester le compos\u00e9 chez l’homme\u00a0\u00bb, pr\u00e9vient Tuschl. Un candidat clinique id\u00e9al doit am\u00e9liorer sa stabilit\u00e9, sa biodisponibilit\u00e9 et une s\u00e9rie d\u2019autres propri\u00e9t\u00e9s pharmacologiques qui restent \u00e0 optimiser \u00e0 long terme. \u00ab\u00a0Nous sommes un laboratoire universitaire. Pour cela, nous aurions besoin d’un partenaire industriel.\u00a0\u00bb<\/p>\n

Dans l\u2019imm\u00e9diat, le laboratoire Tuschl \u00e9tend ses travaux \u00e0 l\u2019exploration des inhibiteurs du RSV, des flavivirus, comme la dengue et le Zika, ainsi que du mpox et m\u00eame des infections fongiques, qui partagent tous une vuln\u00e9rabilit\u00e9 enzymatique similaire.<\/p>\n

\u00ab\u00a0Ce travail ouvre la porte au ciblage de nombreux agents pathog\u00e8nes\u00a0\u00bb, dit-il. \u00ab\u00a0C’est une nouvelle opportunit\u00e9 de se pr\u00e9parer aux futures pand\u00e9mies.\u00a0\u00bb<\/p>\n

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