{"id":2692,"date":"2024-12-08T01:57:19","date_gmt":"2024-12-08T00:57:19","guid":{"rendered":"https:\/\/rvh-synergie.org\/actualites\/une-etude-identifie-le-principal-responsable-des-poussees-dune-maladie-genetique-rare\/"},"modified":"2024-12-08T01:57:20","modified_gmt":"2024-12-08T00:57:20","slug":"une-etude-identifie-le-principal-responsable-des-poussees-dune-maladie-genetique-rare","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/rvh-synergie.org\/actualites\/une-etude-identifie-le-principal-responsable-des-poussees-dune-maladie-genetique-rare\/","title":{"rendered":"Une \u00e9tude identifie le principal responsable des pouss\u00e9es d’une maladie g\u00e9n\u00e9tique rare"},"content":{"rendered":"
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Gr\u00e2ce \u00e0 une s\u00e9rie d’\u00e9tudes cellulaires et animales, une \u00e9quipe de recherche a identifi\u00e9 le principal responsable des pouss\u00e9es chez les patients atteints d’une maladie g\u00e9n\u00e9tique rare appel\u00e9e fibrodysplasie ossifiante progressive.<\/p>\n

L’\u00e9quipe \u00e9tait dirig\u00e9e par le professeur agr\u00e9g\u00e9 de CiRA Makoto Ikeya et le professeur agr\u00e9g\u00e9 Chengzhu Zhao de l’universit\u00e9 m\u00e9dicale de Chongqing (ancien chercheur au d\u00e9partement d’application clinique de CiRA). Leurs conclusions sont publi\u00e9es dans la revue EMBO M\u00e9decine Mol\u00e9culaire<\/i>.<\/p>\n

La fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP) est une maladie g\u00e9n\u00e9tique rare dans laquelle une formation osseuse anormale remplace progressivement les muscles et les tissus conjonctifs en raison d’une mutation du g\u00e8ne ACVR1 codant pour un r\u00e9cepteur de la prot\u00e9ine morphog\u00e9n\u00e9tique osseuse (BMP) de type I chez plus de 95 % des patients atteints de FOP. activer de mani\u00e8re aberrante la signalisation BMP par l’Activine A, un ligand du TGF-\u03b2.<\/p>\n

Cette ossification h\u00e9t\u00e9rotopique (HO) est g\u00e9n\u00e9ralement associ\u00e9e \u00e0 des pouss\u00e9es, qui sont des \u00e9pisodes r\u00e9currents de gonflement douloureux des tissus mous d\u00e9clench\u00e9s par un traumatisme d\u00fb \u00e0 des blessures mineures. Les pouss\u00e9es entra\u00eenent souvent la prolif\u00e9ration de prog\u00e9niteurs fibroadipog\u00e8nes (FAP), un sous-type de cellules stromales m\u00e9senchymateuses (CSM) responsables d’une grande partie de la formation osseuse anormale conduisant \u00e0 HO.<\/p>\n

Ainsi, l\u2019inhibition ou la suppression de la prolif\u00e9ration des FAP pourrait limiter la progression de la maladie. N\u00e9anmoins, les m\u00e9canismes mol\u00e9culaires \u00e0 l\u2019origine des pouss\u00e9es restent largement inconnus.<\/p>\n

Pour mieux comprendre les m\u00e9canismes des pouss\u00e9es, l\u2019\u00e9quipe de recherche a d\u2019abord tent\u00e9 d\u2019identifier les mol\u00e9cules responsables du d\u00e9clenchement de la prolif\u00e9ration des CSM chez les patients atteints de FOP. Pour cela, ils ont test\u00e9 un panel de ligands potentiels sur des MSC d\u00e9riv\u00e9es de cellules iPS g\u00e9n\u00e9r\u00e9es \u00e0 partir d’un patient FOP (FOP-iMSC) et des MSC corrig\u00e9es pour la mutation ACVR1 (resFOP-iMSC).<\/p>\n

Alors que plusieurs ligands du TGF-\u03b2 et du BMP avaient des effets similaires sur la prolif\u00e9ration des iMSC FOP et resFOP, BMP-9 a sp\u00e9cifiquement am\u00e9lior\u00e9 la croissance des iMSC FOP, une observation confirm\u00e9e en utilisant les iMSC d’un autre patient FOP. Des exp\u00e9riences suppl\u00e9mentaires examinant un marqueur de prolif\u00e9ration cellulaire et la progression dans le cycle cellulaire ont \u00e9galement confirm\u00e9 le r\u00f4le sp\u00e9cifique de la BMP-9 dans les FOP-iMSC.<\/p>\n

Les chercheurs ont ensuite examin\u00e9 la signification de leurs d\u00e9couvertes in vivo en injectant de la BMP-9 dans les muscles de souris mod\u00e8les FOP pr\u00e9sentant la m\u00eame mutation que chez les patients FOP. Notamment, l\u2019injection intramusculaire de BMP-9 a entra\u00een\u00e9 des modifications dans les tissus ressemblant \u00e0 des pouss\u00e9es, notamment une formation anormale de cartilage et d\u2019os, ainsi qu\u2019une accumulation accrue de FAP, uniquement chez les souris exprimant le mutant ACVR1.<\/p>\n

Pour \u00e9tudier plus en d\u00e9tail le r\u00f4le de la BMP-9 dans la pathologie de la FOP, l’\u00e9quipe de recherche a induit artificiellement des l\u00e9sions musculaires en injectant de la cardiotoxine dans le muscle du mollet de souris mod\u00e8les de FOP. Un examen d\u00e9taill\u00e9 du site de la blessure a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 des cellules prolif\u00e9ratives BMP-9-positives et une matrice extracellulaire riche en BMP-9 \u00e0 proximit\u00e9, conduisant potentiellement \u00e0 l’augmentation observ\u00e9e des taux s\u00e9riques de BMP-9.<\/p>\n

En revanche, alors que l\u2019injection intramusculaire de cardiotoxine chez des souris saines augmentait le nombre de cellules positives pour la BMP-9 au niveau du site de la blessure, leur accumulation s\u2019est progressivement r\u00e9solue \u00e0 mesure que la r\u00e9g\u00e9n\u00e9ration musculaire commen\u00e7ait, et aucune augmentation significative des taux s\u00e9riques de BMP-9 n\u2019a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e. En outre, les chercheurs ont r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que les monocytes et les macrophages formant la r\u00e9ponse inflammatoire initiale \u00e9taient la principale source de BMP-9 provoquant une accumulation aberrante de FAP dans les stades ult\u00e9rieurs de la l\u00e9sion musculaire et de HO chez les souris mod\u00e8les de FOP.<\/p>\n

Pour d\u00e9terminer si ces r\u00e9sultats pourraient avoir des implications en tant que traitements potentiels de la FOP, les chercheurs ont utilis\u00e9 des approches g\u00e9n\u00e9tiques et pharmacologiques pour d\u00e9montrer la contribution essentielle de la BMP-9 \u00e0 l’HO dans la FOP. Chez les souris mod\u00e8les FOP pr\u00e9sentant une d\u00e9l\u00e9tion du g\u00e8ne BMP-9 ou trait\u00e9es avec un anticorps neutralisant BMP-9, la progression de HO apr\u00e8s injection intramusculaire de cardiotoxine a \u00e9t\u00e9 att\u00e9nu\u00e9e.<\/p>\n

En outre, l\u2019\u00e9tude neutralisant la BMP-9 bas\u00e9e sur les anticorps, dans laquelle l\u2019anticorps a \u00e9t\u00e9 administr\u00e9 \u00e0 diff\u00e9rents moments, a d\u00e9montr\u00e9 que l\u2019inhibition de la BMP-9 est plus efficace au cours des premiers stades pour pr\u00e9venir la progression de HO.<\/p>\n

Enfin, pour comprendre comment BMP-9 d\u00e9clenche la prolif\u00e9ration de FAP, l\u2019\u00e9quipe de recherche a examin\u00e9 les profils d\u2019expression g\u00e9nique des FOP et resFOP-iMSC apr\u00e8s un traitement par BMP-9. Comme pr\u00e9vu, cette analyse sugg\u00e8re une am\u00e9lioration de la signalisation du TGF-\u03b2, confirm\u00e9e par des exp\u00e9riences visant \u00e0 examiner sp\u00e9cifiquement l’activation du TGF-\u03b2, y compris la phosphorylation des mol\u00e9cules de signalisation en aval, SMAD2\/3.<\/p>\n

Sur la base de ces observations, les chercheurs ont v\u00e9rifi\u00e9 si l’inhibition g\u00e9n\u00e9tique ou pharmacologique de la signalisation ACVR1-SMAD att\u00e9nuerait la prolif\u00e9ration des FOP-iMSC. Gr\u00e2ce \u00e0 ces exp\u00e9riences, ils ont d\u00e9couvert que DMH1, une petite mol\u00e9cule qui occupe sp\u00e9cifiquement le site de liaison SMAD dans ACVR1, supprimait la prolif\u00e9ration des FOP-iMSC induite par BMP-9, bien qu’elle n’ait aucun effet sur la prolif\u00e9ration des FOP et resFOP-iMSC induite par le TGF-\u03b2. .<\/p>\n

De m\u00eame, ils ont r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que l\u2019inhibition g\u00e9n\u00e9tique de la signalisation TGF-\u03b2 m\u00e9di\u00e9e par SMAD2\/3 par l\u2019inactivation m\u00e9di\u00e9e par les siARN r\u00e9primait de mani\u00e8re significative la prolif\u00e9ration aberrante des FOP-iMSC.<\/p>\n

Gr\u00e2ce \u00e0 cette \u00e9tude, l\u2019\u00e9quipe de recherche a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 l\u2019implication cruciale de la prolif\u00e9ration des CSM m\u00e9di\u00e9e par la BMP-9 lors des pouss\u00e9es chez les patients atteints de FOP. En outre, les chercheurs ont d\u00e9montr\u00e9 l’efficacit\u00e9 th\u00e9rapeutique de plusieurs strat\u00e9gies potentielles pour pr\u00e9venir les dommages caus\u00e9s par cette signalisation aberrante d\u00e9clench\u00e9e par la BMP-9, laissant ainsi esp\u00e9rer de nouvelles options de traitement pour minimiser les pouss\u00e9es douloureuses caract\u00e9ristiques de la FOP.<\/p>\n

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Depuis plus de dix ans, j'explore et rapporte les histoires poignantes des individus confront\u00e9s \u00e0 ces d\u00e9fis, tout en sensibilisant le public aux traitements novateurs et aux progr\u00e8s scientifiques dans ce domaine. 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