{"id":11382,"date":"2025-11-05T17:26:39","date_gmt":"2025-11-05T16:26:39","guid":{"rendered":"https:\/\/rvh-synergie.org\/actualites\/grace-a-la-cryomicroscopie-electronique-les-scientifiques-visualisent-comment-les-opioides-engagent-les-principaux-recepteurs-cerebraux\/"},"modified":"2025-11-05T17:26:57","modified_gmt":"2025-11-05T16:26:57","slug":"grace-a-la-cryomicroscopie-electronique-les-scientifiques-visualisent-comment-les-opioides-engagent-les-principaux-recepteurs-cerebraux","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/rvh-synergie.org\/actualites\/grace-a-la-cryomicroscopie-electronique-les-scientifiques-visualisent-comment-les-opioides-engagent-les-principaux-recepteurs-cerebraux\/","title":{"rendered":"Gr\u00e2ce \u00e0 la cryomicroscopie \u00e9lectronique, les scientifiques visualisent comment les opio\u00efdes engagent les principaux r\u00e9cepteurs c\u00e9r\u00e9braux"},"content":{"rendered":"
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Les scientifiques savent depuis des d\u00e9cennies que les opio\u00efdes soulagent la douleur en se liant \u00e0 des commutateurs mol\u00e9culaires du cerveau appel\u00e9s r\u00e9cepteurs mu-opio\u00efdes. Ce qu\u2019ils ne savaient pas \u2013 jusqu\u2019\u00e0 pr\u00e9sent \u2013 \u200b\u200bc\u2019\u00e9tait exactement ce qui se passerait ensuite.<\/p>\n

Une \u00e9quipe dirig\u00e9e par des biologistes du Coll\u00e8ge des lettres, des arts et des sciences de l’USC Dornsife, en collaboration avec la Keck School of Medicine de l’USC, a captur\u00e9 ces r\u00e9cepteurs en pleine action, cr\u00e9ant ainsi l’\u00e9quivalent mol\u00e9culaire d’un film au ralenti.<\/p>\n

Leur d\u00e9couverte, publi\u00e9e dans Nature<\/i>pourrait aider les scientifiques \u00e0 concevoir des analg\u00e9siques moins addictifs et \u00e0 d\u00e9velopper des antidotes de surdose \u00e0 action plus longue, comme la naloxone, mieux connue sous son nom de marque Narcan.<\/p>\n

\u00ab\u00a0C’est un peu comme regarder un moteur tourner au ralenti\u00a0\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 l’auteur correspondant de l’\u00e9tude Cornelius Gati, professeur adjoint de sciences biologiques, de chimie et de biologie quantitative et computationnelle \u00e0 l’USC Dornsife.<\/p>\n

\u00ab\u00a0Nous pouvons enfin voir quelles pi\u00e8ces bougent lorsqu’un m\u00e9dicament opio\u00efde se lie au r\u00e9cepteur et comment Narcan bloque litt\u00e9ralement le m\u00e9canisme avant que le processus ne puisse d\u00e9marrer.\u00a0\u00bb<\/p>\n

Un film mol\u00e9culaire opio\u00efde en mouvement<\/h2>\n

Pour capturer ces \u00e9v\u00e9nements mol\u00e9culaires \u00e9ph\u00e9m\u00e8res, l’\u00e9quipe de Gati a utilis\u00e9 la microscopie cryo\u00e9lectronique (cryo-EM), une technique qui g\u00e8le instantan\u00e9ment les mol\u00e9cules, puis les image \u00e0 une r\u00e9solution proche de l’atome. La m\u00e9thode a permis aux chercheurs de voir comment le r\u00e9cepteur et sa mol\u00e9cule partenaire, une \u00ab prot\u00e9ine G \u00bb qui transmet des signaux \u00e0 l\u2019int\u00e9rieur de la cellule, changent de forme lorsqu\u2019un opio\u00efde se lie et active le r\u00e9cepteur.<\/p>\n

L’\u00e9quipe a men\u00e9 ses exp\u00e9riences en utilisant l’installation cryo-EM interne de l’USC situ\u00e9e au USC Michelson Center for Convergent Bioscience.<\/p>\n

\u00ab\u00a0Avant cela, les scientifiques ne disposaient que de deux images fixes de ce r\u00e9cepteur, une \u00e9teinte et une allum\u00e9e\u00a0\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 Saif Khan, premier auteur de l’\u00e9tude et titulaire d’un doctorat. \u00e9tudiant dans le laboratoire de Gati.<\/p>\n

\u00ab\u00a0Maintenant, nous pouvons voir tout ce qui se passe entre les deux. C’est comme passer de deux instantan\u00e9s \u00e0 un flipbook qui r\u00e9v\u00e8le enfin l’int\u00e9gralit\u00e9 du mouvement.\u00a0\u00bb<\/p>\n

Dans un ensemble de huit mod\u00e8les 3D uniques et de 16 images cryo-EM 3D, l\u2019\u00e9quipe a captur\u00e9 six \u00e9tats diff\u00e9rents du r\u00e9cepteur, chacun repr\u00e9sentant une \u00e9tape distincte dans la fa\u00e7on dont les m\u00e9dicaments opio\u00efdes et leurs antidotes affectent la fonction de leur r\u00e9cepteur.<\/p>\n

Comment les opio\u00efdes s\u2019activent \u2013 \u200b\u200bet Narcan s\u2019\u00e9teint \u2013 le signal<\/h2>\n

Le r\u00e9cepteur mu-opio\u00efde fait partie d\u2019une grande famille de prot\u00e9ines appel\u00e9es r\u00e9cepteurs coupl\u00e9s aux prot\u00e9ines G (GPCR), qui aident \u00e0 r\u00e9guler tout, de la douleur \u00e0 l\u2019humeur, en passant par la fr\u00e9quence cardiaque et le m\u00e9tabolisme. Lorsqu’un m\u00e9dicament opio\u00efde se lie au r\u00e9cepteur, il d\u00e9clenche la lib\u00e9ration d’une petite mol\u00e9cule appel\u00e9e GDP \u00e0 partir de sa prot\u00e9ine G, d\u00e9clenchant une cascade de signaux qui activent les voies de soulagement de la douleur du corps.<\/p>\n

Mais lorsque ce signal va trop loin, il peut ralentir la respiration et produire de l\u2019euphorie, des effets qui sont \u00e0 l\u2019origine \u00e0 la fois d\u2019une surdose et d\u2019une d\u00e9pendance.<\/p>\n

Les chercheurs ont d\u00e9couvert que diff\u00e9rents m\u00e9dicaments influencent ce processus de mani\u00e8re distincte. Le lop\u00e9ramide, un opio\u00efde puissant qui ne traverse pas la barri\u00e8re h\u00e9mato-enc\u00e9phalique, transforme le r\u00e9cepteur en une forme structurelle qui lib\u00e8re rapidement le PIB, en appuyant essentiellement sur l’interrupteur \u00ab marche \u00bb. En revanche, Narcan verrouille le r\u00e9cepteur dans ce que l\u2019\u00e9quipe de Gati appelle un \u00e9tat \u00ab latent \u00bb, comme si on appuyait sur un bouton de pause mol\u00e9culaire avant que le PIB puisse \u00eatre lib\u00e9r\u00e9.<\/p>\n

\u00ab\u00a0Les scientifiques pensaient que des m\u00e9dicaments comme Narcan emp\u00eachaient le r\u00e9cepteur de communiquer avec sa prot\u00e9ine G\u00a0\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 Khan. \u00ab\u00a0Nous voyons maintenant que la conversation commence, mais elle ne se termine jamais parce que Narcan l’interrompt.\u00a0\u00bb<\/p>\n

La perc\u00e9e des r\u00e9cepteurs opio\u00efdes ouvre la voie \u00e0 de nouvelles voies de d\u00e9couverte de m\u00e9dicaments<\/h2>\n

Malgr\u00e9 une prise de conscience croissante de leurs dangereux effets secondaires, les opio\u00efdes restent largement prescrits, avec environ 125 millions d\u2019ordonnances ex\u00e9cut\u00e9es aux \u00c9tats-Unis en 2023, selon les Centers for Disease Control and Prevention des \u00c9tats-Unis. Plus de 80 000 Am\u00e9ricains sont morts d\u2019overdoses d\u2019opio\u00efdes cette ann\u00e9e-l\u00e0.<\/p>\n

Le Narcan est l\u2019antidote standard utilis\u00e9 par les premiers intervenants, mais avec les nouveaux opio\u00efdes synth\u00e9tiques comme le fentanyl \u2013 des centaines de fois plus puissants que la morphine \u2013 les patients ne r\u00e9agissent pas toujours assez rapidement. \u00c9tant donn\u00e9 que les traitements actuels s\u2019estompent plus rapidement que les opio\u00efdes qu\u2019ils neutralisent, les patients ont souvent besoin de plusieurs doses.<\/p>\n

Conna\u00eetre pr\u00e9cis\u00e9ment comment Narcan interagit avec le r\u00e9cepteur pourrait guider les chimistes dans la conception d’antidotes plus durables ou \u00e0 action plus rapide, tandis que comprendre la m\u00e9canique \u00e9tape par \u00e9tape du r\u00e9cepteur pourrait aider \u00e0 affiner les analg\u00e9siques opio\u00efdes afin qu’ils soulagent la douleur sans provoquer d’effets secondaires dangereux tels que des difficult\u00e9s respiratoires.<\/p>\n

\u00ab\u00a0Si nous pouvons concevoir des m\u00e9dicaments qui n’activent qu’une partie de cette machinerie mol\u00e9culaire\u00a0\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 Gati, \u00ab\u00a0nous pourrons peut-\u00eatre conserver les bons \u2013 le soulagement de la douleur \u2013 et perdre les mauvais, comme la d\u00e9pendance et la d\u00e9pression respiratoire.\u00a0\u00bb<\/p>\n

Gati a ajout\u00e9 que les implications s’\u00e9tendent bien au-del\u00e0 des opio\u00efdes. Le r\u00e9cepteur mu-opio\u00efde appartient \u00e0 l\u2019une des plus grandes familles de cibles m\u00e9dicamenteuses dans le corps humain, et environ un tiers de tous les m\u00e9dicaments sur ordonnance, impliqu\u00e9s dans tout, de la r\u00e9gulation de l\u2019humeur au m\u00e9tabolisme, agissent sur ces GPCR.<\/p>\n

\u00ab\u00a0Il s’agit d’un mod\u00e8le permettant de comprendre le fonctionnement d’une classe enti\u00e8re de r\u00e9cepteurs\u00a0\u00bb, a-t-il d\u00e9clar\u00e9. \u00ab\u00a0Si nous pouvons cartographier ces mouvements mol\u00e9culaires pour les opio\u00efdes, nous pouvons appliquer les m\u00eames principes pour concevoir de meilleurs m\u00e9dicaments contre les maladies cardiaques, la d\u00e9pression et le diab\u00e8te.\u00a0\u00bb<\/p>\n

Les images produites par l\u2019\u00e9quipe de Gati comptent parmi les vues les plus d\u00e9taill\u00e9es jamais obtenues pour un complexe de r\u00e9cepteurs opio\u00efdes. Chaque instantan\u00e9 a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 des changements subtils dans la fa\u00e7on dont le r\u00e9cepteur saisit la prot\u00e9ine G, lib\u00e8re le PIB et ouvre la voie qui d\u00e9clenche l’activation.<\/p>\n

Les chercheurs ont \u00e9galement utilis\u00e9 des simulations informatiques pour observer les mol\u00e9cules se d\u00e9placer en temps r\u00e9el, confirmant ainsi que les transitions captur\u00e9es sous forme fig\u00e9e correspondent au comportement naturel du r\u00e9cepteur.<\/p>\n

\u00ab\u00a0Les prot\u00e9ines sont comme de minuscules machines mol\u00e9culaires\u00a0\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 Khan. \u00ab\u00a0Et la meilleure fa\u00e7on de comprendre le fonctionnement d’une machine est de l’observer en mouvement. C’est ce que nous avons enfin pu faire\u00a0: voir ce r\u00e9cepteur fonctionner \u00e0 l’\u00e9chelle nanom\u00e9trique, en temps r\u00e9el.\u00a0\u00bb<\/p>\n

Un nouveau chapitre dans l\u2019histoire des opio\u00efdes<\/h2>\n

M\u00eame si les r\u00e9sultats ne r\u00e9soudront pas la crise des opio\u00efdes du jour au lendemain, ils offrent quelque chose qui manque depuis longtemps dans le domaine\u00a0: une feuille de route d\u00e9taill\u00e9e sur la fa\u00e7on dont les m\u00e9dicaments opio\u00efdes et les antidotes agissent de l’int\u00e9rieur vers l’ext\u00e9rieur.<\/p>\n

\u00ab\u00a0C’est une science fondamentale, mais c’est le genre de science fondamentale qui peut transformer la m\u00e9decine\u00a0\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 Gati, qui occupe \u00e9galement un poste conjoint en pharmacologie et en sciences pharmaceutiques \u00e0 l’\u00c9cole de pharmacie et des sciences pharmaceutiques de l’USC Alfred E. Mann.<\/p>\n

\u00ab\u00a0En comprenant ces r\u00e9cepteurs de mani\u00e8re aussi d\u00e9taill\u00e9e, nous pouvons enfin commencer \u00e0 concevoir des m\u00e9dicaments aussi intelligents que les mol\u00e9cules qu’ils ciblent.\u00a0\u00bb<\/p>\n

Outre Gati et Khan, les auteurs de l’\u00e9tude comprennent Aaliyah Tyson, Mohsen Ranjbar, Jaskaran Singh et Gye Won Han de l’USC Dornsife et Zixin Zhang de la Keck School of Medicine de l’USC.<\/p>\n

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