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Méthadone

Variations génétiques et variabilités de réponse à la méthadone

ANALYSE BIBLIOGRAPHIQUE : VARIATIONS GÉNÉTIQUES ET VARIABILITÉS DE RÉPONSE À LA MÉTHADONE
Florence NOBLE, Directeur de recherche au CNRS,
Unité de Neuropsychopharmacologie des Addictions,
CNRS UMR7157, INSERM U705, Université Paris Descartes

Le Flyer N°42, Février 2011

L'utilité des TSO

L’usage de traitements de substitution chez des personnes dépendantes aux opiacés a montré son utilité au cours des années passées. Il a pu être démontré que cette forme de traitement conduit à une réduction de la consommation de drogues opiacées ainsi qu’à une diminution des taux de morbidité et de mortalité liés à la prise de drogue (Segest et al., 1990 ; Kreek et al., 2002).

Alexandra Doehring et collaborateurs commencent leur article en rappelant qu’environ 150 000 patients en Europe et 200 000 aux Etats-Unis sont sous traitement méthadone, avec un taux de rétention à long terme des patients dans les programmes qui reste malheureusement relativement faible (entre 38 et 59%). Une façon d’augmenter ces taux pourrait résider dans une approche personnalisée, basée sur le patrimoine génétique des patients.

Point sur la génétique

L’ADN contenu dans nos cellules est constitué de longues chaînes de quatre types de molécules : l’adénine, la thymine, la cytosine et la guanine, ou A, T, C et G. Chaque cellule humaine contient plus de 6 milliards de ces molécules, les nucléotides, réunies en 23 paires de chaînes, les chromosomes. Ces séquences génétiques contiennent de l’information qui joue un rôle dans notre aspect physique, nos risques de contracter des maladies, ainsi que dans les réponses de notre corps aux substances que l’on rencontre.

Les séquences génétiques sont étonnamment similaires d’une personne à l’autre. Si l’on compare les chromosomes de deux humains, on constate que leur séquence d’ADN peut être identique sur des centaines de nucléotides. Mais un nucléotide sur 1 200, en moyenne, varie d’une personne à l’autre. Par exemple, une personne peut avoir un A à un endroit, alors qu’une autre personne aura un G, ou encore, une personne peut avoir des nucléotides supplémentaires à un endroit ou un segment d’ADN peut être absent.

Chaque « orthographe » d’une région chromosomique est nommée un allèle. L’ensemble des allèles présents dans les chromosomes d’une personne constitue son génotype.

Les différences d’un seul nucléotide sont, de loin, les types de variation génétique les plus fréquentes. Elles sont connues sous le nom de polymorphismes nucléotidiques simples, ou SNP (Single Nucleotide Polymorphism). Les variations génétiques tendent à être proches l’une de l’autre et à être héritées ensemble. Par exemple, tous les individus ayant un A plutôt qu’un G à un endroit donné d’un chromosome peuvent présenter également d’autres SNP dans la région voisine du A sur le chromosome. Ces régions de variations groupées sont connues sous le nom d’haplotypes.

Comment la génétique peut aider à une meilleure prise en charge des patients sous méthadone ?

La méthadone se prête bien à l’indication de traitement de substitution de la dépendance aux opiacés de part ses propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques. Il s’agit d’un agoniste des récepteurs opioïdes de type mu, composé d’un mélange racémique de 2 énantiomères (R et S) présentant une stéréosélectivité.

Il existe une grande variabilité inter-individuelle des paramètres pharmacocinétiques de la méthadone. La principale voie de métabolisme de la méthadone est hépatique. La voie majoritaire (70%) de dégradation hépatique passe par le CYP 3A4. D’autres isoformes des cytochromes participent de façon minoritaire à la dégradation de la méthadone (1A2, 2B6, 2D6, 2C9, 2C8, 2C19, 3A5). L’élimination de la méthadone est elle aussi variable, avec des demi-vies allant du simple au triple, 24-70 heures.

La bonne biodisponibilité (40 à 90%), la demi-vie longue supérieure à 24 heures sont deux propriétés cinétiques particulièrement recherchées dans le cadre d’un traitement de substitution puisqu’elles permettent l’abandon de la voie IV et une administration unique sur la journée. Même s’il existe une grande variabilité interindividuelle, les caractéristiques pharmacocinétiques sont stables dans le temps pour un même patient (Hanna 2005). 

De ce fait, une fois l’équilibre obtenu chez un patient, la même dose de méthadone peut être employée pendant une certaine durée. Par contre, la grande variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques ne permet pas de prédire simplement a priori la dose nécessaire à chaque patient.

En pratique clinique, le dosage plasmatique de la méthadone (sous forme de racémique ou en différenciant les énantiomères) est peu utilisé. En effet, il n’existe pas de dose plasmatique cible précise, et la corrélation entre dose plasmatique et effet clinique n’est pas directe, notamment parce que le dosage plasmatique n’est qu’un reflet imparfait de la dose disponible au niveau cérébral. En termes de transporteur au niveau de la barrière hémato-encéphalique, la méthadone est substrat de la P-glycoprotéine (P-gp) (gène MDR1), qui est capable de réguler le passage cérébral de la méthadone.

Il existe des polymorphismes de la P-gp, mais les études cliniques semblent indiquer que ces polymorphismes fournissent une base génétique incomplète pour formuler des traitements de méthadone personnalisés (Coller et al., 2006).

Polymorphisme du récepteur dopaminergique D2 et réponse à la méthadone

Le gène DRD2, codant pour le récepteur dopaminergique D2, joue un rôle très important dans les comportements addictifs. Des données existantes suggèrent qu’un polymorphisme au niveau de l’allèle TaqI-A1 peut prédire de l’efficacité d’un traitement à la méthadone. Néanmoins ces études sont controversées. Il est maintenant bien établi que cet allèle est extragénique au gène DRD2 puisqu’il est situé 9,4 kb en aval de son codon stop. En fait, il est localisé dans un gène ANKK1 codant pour la protéine X-kinase. Cette protéine X-kinase serait une phosphotransférase ayant une activité sérine/thréonine et tyrosine kinase, impliquée dans les mécanismes de signalisation intracellulaire pouvant affecter les mécanismes de récompenses impliquant le système dopaminergique.  

L’objectif de l’étude publiée par Alexandra Doehring et collaborateurs était l’identification des polymorphismes en association avec le risque de dépendance aux opioïdes et les quantités de méthadone nécessaire en traitement de substitution.

L’étude a porté sur 59 patients hommes et 26 femmes, de type caucasien, qui étaient sous traitement méthadone dans un centre en Allemagne. Le groupe témoin comprenait 51 hommes et 48 femmes, pour les comparaisons des fréquences allèliques.

Le traitement méthadone consistait en une solution buvable donnée 1 fois par jour aux doses de 30, 40 ou 50 mg. Cette dose était choisie par l’investigateur en accord avec les besoins exprimés par les patients, et adaptés au cours du temps. Les doses journalières étaient enregistrées pendant 12 mois.

A l’heure actuelle dans la littérature 257 SNP ont été identifiés pour le gène DRD2 et 58 pour le gène ANKK1. Les auteurs ont sélectionnés, sur la base de ces données déjà existantes, 9 et 1 variants de ces gènes respectivement pour mener leur étude. Ils ont étudié si ces SNP seuls ou en haplotypes pouvaient être impliqués dans la dépendance, et s’il pouvait y avoir une corrélation entre ces polymorphismes et la dose de méthadone nécessaire pour chaque patient.

Résultats obtenus

Dans cette étude les auteurs ont identifié un SNP du DRD2 [rs1076560G>T] et un haplotype (combinant 3 SNP du DRD2 [rs1799978A>G, rs1076560G>T, rs6277C>T] et 1 SNP de ANKK1 [rs1800497C>T]) comme étant plus présent chez les patients sous méthadone par rapport au groupe contrôle. 

Pour ce qui est de la dose de méthadone nécessaire chez les patients, l’étude a permis d’identifier un SNP du gène DRD2 [rs6275C>T] qui est corrélé avec le besoin d’une quantité plus importante du traitement de substitution. Ce polymorphisme est différent de ceux identifiés comme faisant partie des SNP facteurs de susceptibilité à la dépendance aux opioïdes.

Discussion

Le SNP (rs1076560G>T) identifié dans cette étude comme allèle de susceptibilité à la dépendance aux opioïdes au niveau du gène codant pour le récepteur dopaminergique D2, avait déjà été identifié dans le cas de la dépendance à la nicotine dans une population caucasienne (Morton et al., 2006), et de l’alcoolo-dépendance chez des japonais (Sasabe et al., 2007). Il existe deux formes du récepteur dopaminergique D2, une forme courte et une forme longue, qui ont des fonctions qui peuvent être différentes, et qui peuvent activer des voies de signalisation intracellulaires différentes (voir Guiramand et al., 1995). De façon très intéressante, il a été montré que le variant rs1076560G>T conduisait à une diminution de la forme courte par rapport à la forme longue, responsable sans doute d’une altération du système dopaminergique, pouvant être à l’origine de différentes pathologies comportementales.

Cette étude réalisée par Doehring et collaborateurs a également permis d’identifier un nouveau variant du gène DRD2 (rs6275C>T), capable de moduler le traitement à la méthadone. Cette variation est silencieuse car elle ne modifie pas la composition en acide aminé du récepteur (His313His). Néanmoins ce SNP peut avoir des conséquences fonctionnelles, incluant par exemple une modification dans le repliement de l’ARNm, une diminution de sa stabilité, ou une modification de la traduction et de la synthèse protéique. Ces altérations peuvent être à l’origine d’un besoin d’une quantité plus importante de méthadone, et un temps plus long pour atteindre la quantité maximale de méthadone chez les patients.

Conclusion

Cette étude a donc pu mettre en évidence des polymorphismes du gène DRD2 pouvant moduler le risque de dépendance aux opioïdes, et avoir un impact sur les quantités de méthadone nécessaires chez les patients. Dans la personnalisation des traitements ce facteur pourrait donc constituer une cible intéressante. Néanmoins il n’est sans doute pas le seul. En effet, comme nous l’avons rappelé ci-dessus, la méthadone est métabolisée au niveau hépatique et est substrat d’un transporteur au niveau de la barrière hématoencéphalique (Pgp). 

Des polymorphismes au niveau des cytochromes et des transporteurs peuvent aussi moduler l’efficacité des traitements méthadone (Coller et al., 2006 ; Eap et al., 2001).

Si, dans l’avenir, nous voulons pouvoir personnaliser les traitements chez les patients, il faudra sans doute prendre en compte l’ensemble de ces acteurs, et peut-être encore d’autres non encore identifiés à ce jour.

Bibliographie

Coller, J. K., Barratt, D. T., Dahlen, K., Loennechen, M. H. and Somogyi, A. A., 2006. ABCB1 genetic variability and methadone dosage requirements in opioid-dependent individuals. Clin Pharmacol Ther. 80, 682-690.
Doehring, A., Hentig, N., Graff, J., Salamat, S., Schmidt, M., Geisslinger, G., Harder, S. and Lotsch, J., 2009. Genetic variants altering dopamine D2 receptor expression or function modulate the risk of opiate addiction and the dosage requirements of methadone substitution. Pharmacogenet Genomics. 19, 407-414.
Eap, C. B., Broly, F., Mino, A., Hammig, R., Deglon, J. J., Uehlinger, C., Meili, D., Chevalley, A. F., Bertschy, G., Zullino, D., Kosel, M., Preisig, M. and Baumann, P., 2001. Cytochrome P450 2D6 genotype and methadone steady-state concentrations. J Clin Psychopharmacol. 21, 229-234.
Guiramand, J., Montmayeur, J. P., Ceraline, J., Bhatia, M. and Borrelli, E., 1995. Alternative splicing of the dopamine D2 receptor directs specificity of coupling to G-proteins. J Biol Chem. 270, 7354-7358.

Hanna, J., Foster, D. J., Salter, A., Somogyi, A. A., White, J. M. and Bochner, F., 2005. Within- and between- subject variability in methadone pharmacokinetics and pharmacodynamics in methadone maintenance subjects. Br J Clin Pharmacol. 60, 404-413.
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Sasabe, T., Furukawa, A., Matsusita, S., Higuchi, S. and Ishiura, S., 2007. Association analysis of the dopamine receptor D2 (DRD2) SNP rs1076560 in alcoholic patients. Neurosci Lett. 412, 139-142.
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