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Traitement de substitution opiacée par méthadone et buprénorphine : la dysfonction sexuelle comme effet secondaire du traitement

TRAITEMENT DE SUBSTITUTION OPIACÉE PAR MÉTHADONE ET BUPRÉNORPHINE : LA DYSFONCTION SEXUELLE COMME EFFET SECONDAIRE DU TRAITEMENT
Randall T. BROWN et Megan ZUELDORFF,
University of Wisconsin, Madison, USA

Le Flyer N°32, Avril 2008
 
Résumé
Le traitement de substitution opiacée (TSO) est la modalité de traitement la plus répandue et la mieux documentée de la dépendance aux opiacés. La méthadone et la buprénorphine sont actuellement les médicaments les plus fréquemment employés. La dysfonction sexuelle a été rapportée comme un effet indésirable des opiacés incluant la méthadone et la buprénorphine.
 
Le présent article décrit les mécanismes proposés pour la dysfonction sexuelle comme effet indésirable de la méthadone et de la buprénorphine. Il récapitule les recherches menées chez des sujets sur ces médicaments et explore l'évaluation et l'intervention appropriées dans la gestion des types de dysfonctions sexuelles les plus fréquemment rencontrés pendant le TSO (dysfonction libidinale, érectile et orgasmique).
Introduction
Le traitement de substitution aux opiacés (TSO) est la modalité la plus courante et la plus efficace de traitement de la dépendance aux opiacés. Actuellement, plus de 460 000 individus en Europe(18) et plus de 241 000 aux États-Unis(32) reçoivent des MSO (Médicaments de Substitution Opiacée) sous forme de méthadone ou de buprénorphine. Parmi ceux-ci, 99% aux États-Unis(31) et 91% en Europe(18) reçoivent de la méthadone. La dysfonction sexuelle est un effet secondaire fréquemment rapporté des MSO et a été étudiée sur des échantillons recevant des MSO, essentiellement des hommes sous traitement de maintenance à la méthadone. Les plaintes courantes liées à la fonction sexuelle et potentiellement aux taux d'hormones sexuelles chez les individus sous TSO incluent une baisse de libido, une
 
dysfonction orgasmique (orgasme retardé ou incapacité à atteindre l’orgasme) et une irrégularité menstruelle (essentiellement oligoménorrhée et aménorrhée)(16,17). Les troubles de la détumescence ou de la résolution, n'ont pas été associés aux opiacés ou aux TSO.
La considération de la dysfonction sexuelle comme effet secondaire de la médication est importante, parce qu’en plus de créer des difficultés dans les relations intimes, elle peut entraîner une diminution de l’observance du traitement et affecter les bienfaits connus des TSO. Alors que l'impact de la dysfonction sexuelle sur l’observance du traitement n'a pas été étudié chez les échantillons recevant un MSO, il a été montré que la dysfonction sexuelle affectait l’observance thérapeutique chez des sujets avec une dépression(22), un VIH(37) et une hypertension(31).
PHYSIOLOGIE REPRODUCTRICE
 
Homme :
La sécrétion normale d'hormones sexuelles masculines (c'est-à-dire androgènes) est produite par l’intermédiaire des hormones hypophysaires, essentiellement la FSH, qui est régulée par des stimuli provenant de l'hypothalamus (gonadolibérine = GnRH) et du tissu gonadique (inhibine). Cette voie de rétrocontrôle est illustrée par le diagramme 1. La concentration sérique de GnRH présente des variations diurnes considérables.
 
La GnRH, à son tour, régule la sécrétion par l’hypophyse de la FSH chez l’homme qui elle-même stimule la production de spermatozoïdes et de testostérone (par les cellules de Leydig) dans les testicules. Seule la fraction de testostérone sérique libre (par opposition à la fraction liée à une protéine) est physiologiquement active. L’inhibine, sécrétée par les cellules de Sertoli dans les testicules, fournit un rétrocontrôle négatif à la fois à l’hypophyse et à l'hypothalamus pour réguler davantage ce système de rétrocontrôle chez l’homme.
L'obtention d’une excitation, d’une érection et d’une éjaculation normales dépend également d’une fonction neurologique et vasculaire intacte. La stimulation parasympathique de la sécrétion de monoxyde d’azote (facteur de relaxation dérivé de l’endothélium) produit un relâchement du muscle lisse du corps caverneux et l’érection. L'éjaculation est contrôlée via un influx sympathique. L'influx sympathique produit alors une stimulation des récepteurs adrénergiques alpha-1 et alpha-2 dans le corps caverneux et donc, la détumescence. La testostérone joue un rôle important dans le fonctionnement sexuel masculin. Un taux de testostérone sérique inférieur à la normale peut se manifester par une libido réduite et une dysfonction érectile. Une baisse prolongée de la testostérone sérique peut entraîner de plus une inhibition de l'émission séminale. Les hommes hypogonadiques qui suivent un traitement substitutif de la testostérone montrent une augmentation de la libido et de la fonction érectile(4).
 
La dysfonction sexuelle chez l’homme sous TSO semble être liée à des taux de testostérone sérique inférieurs à la normale(10, 13, 24, 25). La relation entre les opiacés et des taux sériques bas de testostérone peut se produire par différents mécanismes. Il a été montré que les opiacés inhibaient la sécrétion hypophysaire normale de FSH et de LH, ce qui affecterait la production normale de testostérone et de spermatozoïdes par les testicules. Une interruption plus proximale de la fonction endocrine normale peut se produire à travers la modification de la sécrétion pulsatile normale de GnRH par les opiacés, ce qui affecterait également l'activité normale de la LH et de la FSH. L'interaction avec la médiation dopaminergique habituelle de la sécrétion de prolactine, entraînant des taux élevés de prolactine et, à son tour, une diminution de la production de testostérone peut également causer une dysfonction sexuelle chez l’homme sous TSO. Les opiacés peuvent également agir directement sur le tissu testiculaire pour inhiber la production normale de testostérone(14).
Femme :
Les recherches concernant la dysfonction sexuelle chez la femme sous TSO sont plus rares. La dysfonction sexuelle chez la femme sous TSO semble être essentiellement liée à l'interaction avec la production cyclique normale de LH et de FSH, probablement en raison de la production élevée de prolactine. Ce processus interagit avec les hormones nécessaires à la fois au maintien d'un cycle menstruel normal (estrogène, progestérone) et à une libido normale (androgènes). On pense que l'interaction avec ces hormones sexuelles produit les signes et symptômes courants de la dysfonction sexuelle et du dérèglement hormonal chez les femmes sous TSO : baisse de libido et oligoménorrhée ou aménorrhée.
 
Alors qu'il est clair qu’une production androgène diminuée est étroitement et directement associée à une dysfonction sexuelle chez l’homme, la relation est plus compliquée et moins claire chez la femme. L’augmentation normale des androgènes sériques à la moitié du cycle n'a pas été fortement associée aux pulsions sexuelles chez la femme(4). Il a toutefois été montré que le remplacement transdermique d'androgènes sériques inférieurs à la normale chez des sujets féminins résultait en une amélioration de l'humeur et de la libido(3,7). De plus, des femmes présentant des taux normaux de testostérone sérique ont démontré une réponse sexuelle accrue lorsqu’un supplément de testostérone était administré(38).
MÉTHADONE : CONCLUSIONS D'ÉTUDES SPÉCIFIQUES
Des études ont démontré chez les populations sous traitement de maintien à la méthadone des taux de dysfonction sexuelle supérieurs à ceux de la population générale(9, 20, 23, 27, 28, 35, 36). Les
estimations de prévalence varient toutefois significativement : de 30 à 100%(14, 17, 20). De plus, la prévalence de types spécifiques de dysfonction sexuelle (libidinale, érectile et orgasmique) n'a pas été examinée en détail.
Les premières études n'ont pas invariablement démontré une relation dose-réponse entre la méthadone et la dysfonction sexuelle ou entre la dose de méthadone et les taux sériques d'hormone. En 1974, Cushman et ses collègues ont échoué à trouver une relation fondamentale entre une dose unique de méthadone et les taux sériques de LH, de FSH, de prolactine ou de testostérone chez 8 volontaires masculins. De même, il n’a pas été trouvé que des doses de méthadone, stables à long terme, avaient un effet sur la LH, la FSH, la prolactine ou la testostérone sériques chez ces sujets(12).

Un premier travail a également montré que si les taux de LH et de FSH étaient affectés par la méthadone, l'effet semblait léger et passager(6, 12). Dans une étude par entretien de 50 hommes recrutés dans un programme de maintien à la méthadone, la dysfonction sexuelle était fortement répandue dans le groupe (33 %), mais aucune relation n'a été trouvée entre la dysfonction sexuelle et les tranches de population, la dose de méthadone, ou l'historique de consommation de la substance (20).
Plusieurs études ont fourni des résultats contradictoires, indiquant néanmoins que la méthadone influençait les taux d'hormones sexuelles. Willenbring et al. ont démontré un taux de prolactine, stimulé au maximum, chez 15 hommes (dose quotidienne moyenne de 52,7 mg de méthadone, durée moyenne de maintien de 18 mois), fournissant la preuve d’une interaction par la prolactine comme voie potentielle entraînant une diminution de la testostérone et donc, une dysfonction sexuelle chez des hommes sous traitement de maintien à la méthadone(39). Cicero et al., dans leur étude de 1975, ont trouvé des effets sexuels multiples chez 29 sujets masculins sous traitement de maintien à la méthadone. Il a été trouvé que le volume de l’éjaculat ainsi que les sécrétions séminales et prostatiques représentaient 50 % de ceux de 43 témoins sans narcotiques.

Les taux de testostérone sérique représentaient en moyenne 43 % des taux des sujets témoins. La dose moyenne journalière de méthadone de cette population de l’étude était de 67 mg(9). Cicero a reproduit des conclusions semblables chez un modèle de rat mâle. Les taux de LH sérique étaient indécelables chez des rats recevant de la méthadone ou de la morphine, ce qui conduit à l'hypothèse que la méthadone peut agir pour réduire les taux de testostérone sérique via l'interaction par les hormones régulatrices hypophysaires ou hypothalamiques. Dans l’une des premières études examinant les types particuliers de dysfonction sexuelle dans un échantillon sous traitement de maintien à la méthadone, Teusch et al. ont trouvé que les hommes sous traitement de maintien à la méthadone rapportaient plus fréquemment que les témoins une baisse de libido et une dysfonction orgasmique(36). De façon similaire aux études précédentes, la sévérité de la dysfonction et la dose de méthadone n’étaient néanmoins pas liées. Dans un travail plus récent, Brown et al. ont également démontré un lien entre la dose de méthadone et la dysfonction orgasmique chez 92 hommes sous traitement de maintien à une dose moyenne journalière de 100 mg de méthadone(8).
 

Étonnamment, il n’a pas été trouvé que les taux de testostérone et de prolactine sériques étaient en moyenne, en dehors de l’intervalle normal malgré la dose journalière relativement élevée de méthadone par rapport aux échantillons de l’étude précédente. Un taux élevé de prolactine était toutefois l’anomalie endocrinologique la plus courante dans l’échantillon.

Spring et al. ont fourni quelques-unes des premières preuves démontrant la relation entre une dysfonction sexuelle et la dose de méthadone(35). Leur étude a utilisé un instrument validé pour examiner la dysfonction sexuelle chez 25 hommes sous traitement de maintien à la méthadone pendant une durée moyenne de 2 mois. Ils ont trouvé que les hommes souffrant d’une dysfonction sexuelle significative étaient plus probablement soumis à des doses plus élevées de méthadone. Toutefois, il s’agissait d’une étude transversale et les hommes présentant une dysfonction sexuelle ont aussi approuvé un plus grand nombre de symptômes psychologiques, un variable parasite potentielle importante pour un effet produit par une dose supérieure de méthadone.

Mendelson et al. ont mené une étude prospective de l'effet de l'administration d’acétylméthadol sur les taux de testostérone sérique chez 13 hommes présentant une dépendance aux opiacés, laquelle a donné des résultats significatifs. Une diminution statistiquement et biologiquement significative de la testostérone sérique a été trouvée après 7 à 9 heures suivant l'administration d’acétylméthadol. Les taux de testostérone ont atteint des taux normaux 48 heures après l'administration du médicament(24). Mendelson a également mené quelques-uns des premiers travaux démontrant une relation entre la dose de méthadone et la concentration de testostérone sérique(25). Quand l'échantillon (n =38) était divisé en deux groupes recevant une dose inférieure (10-60 mg) et une dose supérieure (80-150 mg) de méthadone, il a été trouvé que les hommes recevant des doses quotidiennes supérieures de méthadone avaient plus de chances d’avoir un taux de testostérone sérique anormalement bas. Comme preuve supplémentaire d'une relation inverse entre la dose de méthadone et les taux de testostérone sérique dans cette étude, des réductions de la dose de méthadone ont été associées au rétablissement des taux de testostérone. Mendelson et al. ont trouvé des résultats similaires dans un échantillon de 10 hommes auxquels de l'héroïne a été administrée en situation contrôlée pendant 7 jours, et qui ont ensuite été soumis à une désintoxication par l’emploi de méthadone à une dose initiale de 35 mg(26). Encore une fois, il a été constaté que des taux de testostérone sérique anormalement bas trouvés durant et après la période d'administration de l'héroïne remontaient à la ligne de base après la désintoxication à la méthadone.

La bibliographie concernant la dysfonction sexuelle chez des sujets féminins sous TSO est rare. Une étude a indiqué que 50 % des femmes passant de l'héroïne à la méthadone ont fait l’expérience d’une amélioration de la fonction sexuelle(1). Il a été montré que la méthadone abaissait les taux de testostérone sérique chez des sujets féminins dans une étude(11). Cette baisse de la testostérone chez les femmes a également été associée à des augmentations de la prolactine sérique(34). Près de 50 % de femmes sont confrontées à une irrégularité menstruelle pendant le traitement de maintien à la méthadone. L'effet semble être lié à la dose et semble diminuer au fil du temps, avec une possibilité de reprise des menstrues normales sans changement de dose de méthadone (33).

BUPRÉNORPHINE : CONCLUSIONS D'ÉTUDES SPÉCIFIQUES
La buprénorphine est un agoniste mu partiel avec une affinité élevée du récepteur et comme les agonistes mu complets, elle s’est révélé efficace dans le traitement de la dépendance aux opiacés. Des études comparant la buprénorphine à la méthadone, plus fréquemment utilisée, ont trouvé que les taux de succès thérapeutique étaient similaires et que la buprénorphine pouvait entraîner moins d’effets indésirables. Toutefois, une seule étude à ce jour a examiné la prévalence de la dysfonction sexuelle en particulier chez des patients traités par buprénorphine.

En 2005, Bliesener et ses collègues ont examiné 17 patients masculins sous traitement de maintien à la buprénorphine et 37 patients masculins sous traitement de maintien à la méthadone(5). Les effets auto-rapportés par les patients sur la libido et la puissance, ainsi que la testostérone totale et libre, la LH, la FSH, l’estradiol et la prolactine ont été contrôlés. Les échantillons sanguins de 51 volontaires masculins ont été utilisés comme groupe témoin pour les analyses hormonales. Vingt-trois pour cent des patients dans le groupe sous buprénorphine ont rapporté une diminution de la libido contre 83 % dans le groupe sous méthadone. Douze pour cent ont rapporté une puissance réduite, contre 72 % dans le groupe sous méthadone. D'autres formes de dysfonction sexuelle, comme la dysfonction orgasmique, n'ont pas été examinées dans cette étude.
 
L'étude de Bliesener a également trouvé que les patients traités à la buprénorphine présentaient des taux moyens de testostérone totale (5,1 ± 1,2 ng/mL) et libre (17,1 ± 4,8 pg/ml) significativement supérieurs à ceux des patients traités par la méthadone (2,8 ± 1,2 ng/ml et 7,8 ± 2,9 pg/ml, respectivement) et cela signifie en fait que les taux de testostérone totale de ces patients traités par la buprénorphine ne différaient pas significativement des taux de l’échantillon du groupe témoin sain (4,9 ± 1,3 ng/ml). Les taux moyens de prolactine étaient significativement supérieurs dans le groupe sous méthadone (8,7 ± 8,3 ng/ml) à ceux du groupe sous buprénorphine (5,0 ± 2,0 ng/ml), bien que tous les groupes se situaient dans l’intervalle normal. Aucune autre différence significative n’a été trouvée dans l'analyse hormonale.

Dans un examen des scores à l’échelle de Beck (BDI) recueillis dans la même étude, il n’a pas été trouvé que les scores moyens des groupes sous traitement par des opiacés différaient significativement les uns des autres. Ce manque de différence, ainsi qu'un manque de différence significative au niveau de l'âge, de l’état de santé, de la durée des médications simultanées à l’addiction, ou de la fréquence de consommation d'opiacés illégaux ont amené les auteurs à conclure que le plus probable était que le médicament de traitement, plutôt que d'autres variables, contribuait aux différences de taux d'hormones et de dysfonctions sexuelles rapportées entre les groupes de traitement.
IMPLICATIONS POUR L'ÉVALUATION ET LE TRAITEMENT
 
Dysfonction libidinale
La testostérone sérique basse due aux effets des opiacés sur l’axe hypothalamo-hypophysaire gonadique peut expliquer la baisse de libido. Cependant, étant donné que les facteurs psychologiques sont des causes courantes de baisse des pulsions sexuelles et que la comorbidité psychiatrique est si répandue dans la population dépendante à une substance, la santé mentale et émotionnelle devrait être examinée en complément des essais hormonaux. Ces états potentiellement importants incluent les troubles de l'humeur, la psychose, les facteurs situationnels de stress, les problèmes d'identité sexuelle et les problèmes psychologiques liés à l'âge.

Les médications autres que les MSO devraient également être passées en revue, car elles sont également des causes courantes de baisse des pulsions sexuelles. Des responsables courants de cette baisse incluent les antihypertenseurs et les agents psychotropes.
 
Si d'autres étiologies devaient être exclues, étant donné les associations dans la bibliographie entre la dose de méthadone et le taux de testostérone sérique, des approches thérapeutiques raisonnables peuvent inclure le remplacement (parentéral ou transdermique) de la testostérone anormalement basse ou une réduction de la dose journalière de méthadone. Dans une étude ouverte, des hommes sous traitement de maintien à la méthadone avec des taux abaissés de testostérone ont répondu à la testostérone transdermique en termes de taux de testostérone sérique, de fonction sexuelle et de mesures de bien-être(l5).

La bromocriptine peut également constituer une alternative thérapeutique. La bromocriptine peut agir via le rétablissement des taux de dopamine du SNC et la normalisation de la régulation dopaminergique de la production de prolactine(34).
Dysfonction érectile
La dysfonction érectile (DE) a plus fréquemment une étiologie organique ou iatrogène. Différentes maladies systémiques sont associées à la DE, parmi lesquelles les maladies chroniques du foie, l'insuffisance rénale, la maladie cardiovasculaire artérioscléreuse, le diabète sucré, la maladie pulmonaire obstructive chronique et la malignité. Un traumatisme spinal et la chirurgie génito-urinaire sont également d’une importance étiologique potentielle dans la DE(2l). Bien que plus rares, des anomalies congénitales et autres anomalies génitourinaires (par exemple, la maladie de La Peyronie, le phimosis, l'anévrisme post-traumatique) doivent être prises en considération.
 
Les médications fréquemment associées à la DE incluent les antihypertenseurs, les agents psychotropes et les médications aux effets anticholinergiques. Le tabagisme(19) est fortement associé à la DE. Le risque relatif de DE augmente de 1,31 toutes les 10 paquets-années de tabagisme (29).

Bien que des facteurs organiques causent fréquemment une DE, des problèmes de santé mentale et émotionnelle peuvent également y contribuer de façon significative. Des symptômes dépressifs ont été plus fortement associés à la DE, avec 90 % des hommes présentant une dépression sévère, rapportant une DE dans une étude (2). Une association avec des troubles d’anxiété a également été rapportée(32).
Résumé
Le TSO, surtout avec la méthadone, semble être associé à la modification des taux sériques d'hormones liées à la fonction sexuelle normale. Chez les hommes, les opiacés peuvent agir par : (1) interaction avec la production normale d’hormones hypothalamiques et hypophysaires régulatrices (LH, FSH, GnRH), (2) augmentation de la prolactine sérique, (3) action directe sur les testicules pour inhiber la production de testostérone. Alors que l'élimination d'autres étiologies médicales et psychiatriques courantes pour la dysfonction sexuelle est garantie, le remplacement de la testostérone sérique anormalement basse peut traiter efficacement la dysfonction libidinale ou la dysfonction érectile et potentiellement l'orgasme retardé ou l’anorgasmie.
 
Le remplacement d'androgènes anormalement bas chez des femmes sous TSO peut également améliorer la libido, ainsi que l'humeur. Les anomalies du cycle menstruel sont supposées être passagères et peuvent ne pas exiger de modification du dosage du MSO. Les patients présentant une dysfonction sexuelle réfractaire et une stabilité en termes de leur trouble de consommation d'opiacés peuvent répondre à une réduction de dose de leur MSO, la méthadone étant ici probablement plus significative que la buprénorphine.

Compte-tenu du manque d'études dans le domaine de la dysfonction sexuelle comme effet indésirable de la buprénorphine, des recherches supplémentaires sont nécessaires, en recourant à des populations plus larges de patients et en examinant plus complètement les types spécifiques de dysfonction des populations à la fois masculines et féminines.
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